亚急性甲状腺炎治疗及预后的研究进展

唐晨佳 张楠

在甲状腺炎的诸多病因中，有一类自限性的、较常见的类型，叫亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis,SAT），又称为De Quervain甲状腺炎、巨细胞甲状腺炎、肉芽肿性甲状腺炎。据推测，SAT是由病毒感染或病毒感染后的炎症过程引起的。SAT多见于20至50岁的女性，以颈部疼痛、甲状腺肿大及触痛、全身炎症反应为主要特征。近年来，SAT的发病率呈逐年上升趋势。目前，SAT的诊断标准尚不一致，但主要依据于颈部疼痛、甲状腺肿胀、ESR或CRP显著增快、血清甲状腺激素浓度升高与甲状腺摄碘率降低双向分离，并结合甲状腺超声及甲状腺穿刺或活检病理结果。虽然SAT属于自限性疾病，但部分患者因疼痛或者甲状腺毒症症状明显而出现失眠、焦虑等情况，不得不需要接受治疗。目前治疗SAT的药物主要包括非甾体类消炎药、激素和中药等。然而经治疗后，仍有部分患者会反复发作或出现甲状腺功能减退。据报道，SAT的复发率约为1.6%～20%[1-3]，目前认为复发风险与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相关，而发展为永久性甲状腺功能减退的概率约为5%～27%[1-3]，其影响因素尚不清楚。本文就SAT的治疗及预后的研究进展作一综述，以期提高临床医师对该疾病治疗的认识。

1 治疗

1.1 非甾体类消炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）及β受体拮抗剂治疗 NSAIDs可通过抑制前列腺素合成酶从而减轻炎症，缓解患者颈部疼痛等症状。对于存在轻度颈部不适和全身性症状的患者，可以进行监测，也可以通过服用乙酰水杨酸（1～3 g/d，分次口服）或 NSAIDs（如吲哚美辛75～150 mg/d，分次口服）治疗。而对伴有心悸明显的患者，可予β受体拮抗剂等对症治疗。虽然指南中未指出停药指征，但在目前多数文献中，药物使用至症状缓解（体温正常、颈部疼痛及甲状腺肿大消失）即可停药[4-5]。

1.2 糖皮质激素治疗 糖皮质激素可通过抑制巨噬细胞浸润、中性粒细胞聚集等非特异性抗炎作用来减少甲状腺滤泡细胞的破坏。国内外多位学者比较了激素与NSAIDs的疗效，其中2016年的一项Meta分析显示，虽然NSAIDs在缩短疗程及降低复发率方面优于糖皮质激素，但糖皮质激素可以明显缩短SAT患者临床症状（如颈部疼痛、发热、甲状腺肿大等）的缓解时间，其纳入文献的研究对象均为初发SAT病例，激素使用方案为强的松初始30 mg/d，使用1～2周后根据症状每周递减5～10 mg[5]。因此，对于疼痛剧烈、体温持续显著升高、使用NSAIDs治疗2～3 d无效的患者，可使用糖皮质激素治疗，用药方法包括口服、肌肉注射等。

1.2.1 口服糖皮质激素的剂量 目前我国指南推荐泼尼松的初始剂量为 20～40 mg/d（0.5～1 mg·kg-1·d-1），维持1～2周后根据症状、体征及ESR、CRP的变化缓慢减少剂量；美国指南推荐初始剂量为40 mg/d，但目前循证证据均不充足。另外，糖皮质激素长期大量使用会引起胃部不适、高血压、骨质疏松、电解质紊乱等不良反应，严重者会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应迟钝，甚至出现完全抑制的情况。因此，国内外许多研究提出了以下几种思路：减少激素的初始剂量，缩短激素的疗程以及小剂量激素联合NSAIDs[6-11]。

2013年Kubota等[11]首次报道了小剂量激素治疗。219例日本SAT患者接受初始剂量为15 mg/d的泼尼松治疗，根据症状、体征及ESR变化，每两周减量5 mg。其中80%的患者在8周内症状得到改善，且未观察到激素的明显不良反应，这提示了小剂量泼尼松治疗SAT效果比较满意。随后，多地开展了小样本单中心研究，均有相似的发现[8-9]。有研究对发热、颈部疼痛及触痛明显的初发SAT病例进行随机分组，比较了常规剂量与小剂量泼尼松治疗的疗效，其中常规剂量组的泼尼松起始剂量为30 mg/d，待症状缓解后开始减量，每周减少5～10 mg；小剂量组的泼尼松起始剂量为15 mg/d，第3周开始每周减少2.5 mg；如治疗中患者症状不缓解或ESR仍高，则延长该剂量的应用时间，待症状缓解后再减量；两组患者的基线临床特征比较差异均无统计学意义，且以女性为主的患者中治疗有效率均高于90%，其中发热、颈部疼痛的消失时间约2～3 d，甲状腺触痛的消失时间约1周，且两组患者症状消失时间比较差异无统计学意义，复发率基本相似，但小剂量泼尼松治疗的不良反应明显少于常规剂量组[12]。

从既往的研究来看，小剂量泼尼松治疗SAT的疗效与常规剂量基本一致，且治疗安全性更高，但文献中报道的基本为单中心、小样本研究[6，8-14]。为了提供更高质量的证据，目前，国内有一项多中心的随机对照研究正在展开，以探究SAT患者采用初始剂量15 mg/d和30 mg/d的泼尼松龙治疗的疗效比较[15]。

为探索短疗程激素的疗效，Duan等[7]开展了一项为期24周的前瞻性、单盲的随机对照研究，该研究最终纳入了52例发热、颈部疼痛或ESR升高明显的中至重度的初发SAT患者；其中实验组患者经30 mg/d的泼尼松治疗1周后改用400 mg/d的塞来昔布治疗1周，对照组患者经30 mg/d的泼尼松治疗后每周减少5 mg，共使用6周；随访发现，与对照组相比，实验组治疗有效率约为70%，6～12周后甲状腺激素水平恢复正常，复发率相似，而收缩压、甲状旁腺激素水平均明显低于对照组；这项研究排除了糖尿病等不适合使用糖皮质激素治疗的患者，虽然样本量少，但其为减少激素的不良反应提供了治疗思路。

另外，多项研究发现，单一使用糖皮质激素在降低复发率、缩短疗程上没有明显优势[6，10，14]。因此，黎克江等[10]提出了NSAIDs与糖皮质激素联用的方法，将130例伴有颈部疼痛的SAT患者随机分为3组，其中A组口服泼尼松15 mg/d，连续口服2～4周，待ESR降至正常，症状、体征消失后，泼尼松开始减量，第1周减为10 mg/d，分早晚2次服，同时中午口服消炎痛25 mg/d；第2周泼尼松减为5 mg/d晨服，消炎痛50 mg/d，中午、晚上各1次；第3周停用泼尼松，消炎痛75 mg/d，3次/d；B组仅服用泼尼松，减量方法同A组；C组消炎痛75 mg/d，3次/d，不减量，连用8周后停药；研究发现，单用小剂量激素与联合使用消炎痛治疗在颈部疼痛、甲状腺肿大消失、ESR降低、甲状腺功能恢复的时间以及治疗后复发率方面比较差异均无统计学意义，但联合使用消炎痛治疗的不良反应发生率低。

迄今为止，有关上述3种方法的国内外研究的样本量都比较小。但总体而言，对病情重、年纪轻的患者，可以长期使用大剂量激素；而那些病情相对较轻、骨质疏松风险高或合并糖尿病的患者，可以选择小剂量激素联合NSAIDs治疗。

1.2.2 口服激素减量观察指标 激素减量的观察指标主要包括临床症状、激素使用时长[16-17]、甲状腺彩超结果[18]以及131I摄取率[19]等。比如章婷等[16]对比了参照两种不同的指标进行激素减量对伴有前驱病毒感染症状、ESR和甲状腺激素升高的SAT患者治疗的疗效，其中对照组采用ESR恢复正常后停药法，而观察组采用用药2周后递减停药法，研究结果显示，观察组临床症状改善时间短于对照组，临床总有效率高于对照组，不良反应发生率和复发率低于对照组。虽然文献中报道每1～2周查甲状腺131I摄取率以作为停药指征比以ESR降至正常作为开始停用激素指征的治疗有效率更高，但完善碘摄取率检查需要接受一定剂量的核辐射，相较于其他检查，患者的接受度不高，且不易推广，而对于难治性的、反复发作的SAT患者，可以考虑根据碘摄取率调整药物用量[19]。杨凯[18]对患者予30 mg/d的强的松片治疗，当超声检查结果提示病灶显著缩小、探头压痛感消失开始减量，每周减少四分之一的量直至5 mg/d，待病灶消失、血流信号恢复正常后停药，这比患者临床症状缓解后开始减量的方法在复发率、不良反应发生率上有明显优势。

目前大多研究均推荐激素的剂量以初始剂量维持1～2周，待患者的体温正常、颈部疼痛肿胀缓解、ESR下降后，继而减少激素剂量[10-13]。如治疗中发现患者症状不缓解或ESR仍较高，则延长该剂量的应用时间，待症状缓解后再减量。而甲状腺摄碘率检查较为复杂，尚未有高等级证据验证其重要性，在现阶段不易普及，相比较而言，如果有条件者可以结合甲状腺彩超检查进行评估以指导药物减量。

1.2.3 激素的疗程 Arao等[20]在回顾性分析26例泼尼松龙治疗的SAT患者治疗方案及预后时发现，复发组和非复发组在将泼尼松龙减为5 mg/d的所需时间上比较差异有统计学意义，激素减量至5 mg/d的时间在治疗6周左右的患者复发率比3周左右的低，虽然样本量小，但也有一定的提示意义。虽然Duan等[7]认为，泼尼松使用1周的疗效与接受泼尼松治疗6周的疗效相似，但其激素使用的剂量为30 mg/d，且停用激素后，采用塞来昔布400 mg/d进行了过渡治疗。因此对于使用口服激素的患者，目前临床上一般疗程在6～8周。

1.3 长效类糖皮质激素 王菊芳等[21]将56例无糖尿病、糖耐量异常等糖皮质激素应用禁忌的典型SAT患者随机分为观察组和对照组，观察组予每周臀部肌肉注射1次复方倍他米松针1 ml，对照组予强的松口服30 mg/d，2～4周后减量；两组患者用药至临床症状消失，体征恢复正常；随访发现，观察组在改善颈部疼痛、降低ESR等方面均明显优于对照组，且研究中观察组未出现明显胃肠道不适、肥胖、痤疮、感染及骨质疏松等不良反应。

与口服糖皮质激素相比，肌肉注射复方倍他米松针者发生胃部不适、血糖升高、体重增加等不良反应的概率相对较低，但目前尚无研究探索肌肉注射复方倍他米松的剂量及疗程。如果是合并有胃部疾病、血压高、血糖异常、肥胖等的SAT患者，可考虑尝试使用局部肌注复方倍他米松针，每周1次至症状消失。

1.4 局部注射治疗 对于复发性SAT患者，王如容等[22]提出了局部注射的方法，其团队对96例复发性SAT患者进行研究，纳入对象均为经糖皮质激素规律治疗6～8周，停药3个月内复发达2次及以上；将这些患者随机分为两组，按不同方案治疗6周，其中观察组每周于患者双侧甲状腺分别注射5 mg地塞米松2次，治疗2～3周后改1次/周；对照组则采用强的松30 mg/d，1周后每周减少5 mg；结果显示观察组的治疗显效率高于对照组，且不良反应发生率与复发率均低于对照组。从目前研究来看，甲状腺局部注射疗法治疗复发性SAT患者起效快、疗效较好、不良反应少且不易复发[22-23]。对于症状反复发作的SAT患者，可以考虑甲状腺局部注射地塞米松等糖皮质激素，必要时根据碘摄取率调整药物用量。

另外，有文献报道了用激素合并秋水仙碱有效治疗复发性SAT患者，虽然只报道了3例成功治疗的案例，但其也为复发性SAT的治疗提供了一定的方向[24]。也有文献报道了环磷酰胺等免疫抑制剂局部注射治疗SAT的方法[25-27]，研究均认为，环磷酰胺联合地塞米松局部注射，症状改善快、疗程短、不良反应少，但尚无研究探索其对复发性SAT的效果。

1.5 中西医结合 在中医学中，SAT属于“瘿病”的一种，可用疏肝行气、清热解毒、消肿散结、扶正固本的中药治疗。文献报道了夏枯草联合糖皮质激素、普济消毒饮联合泼尼松、疏风解毒胶囊联合泼尼松、隔姜灸联合糖皮质激素等治疗方法[28-31]。一项Meta分析评价了夏枯草口服液联合常规治疗药物（试验组）对比常规治疗药物（对照组）治疗成人SAT的有效性和安全性，该研究共纳入11项RCT研究，合计777例患者；结果显示，在没有明显不良反应的基础上，试验组患者的总有效率、症状的缓解（包括退热时间降低水平、疼痛消失时间降低水平、肿胀消退时间降低水平）、FT3和FT4降低水平、ESR降低水平均优于对照组[32]。亦有研究认为，夏枯草中的槲皮素、木犀草素、山奈酚和β-谷甾醇可通过靶向PI3K-Akt和TNF信号通路，与炎症和凋亡调控相关，这可能在SAT治疗中发挥重要作用[33]。

2 影响预后因素

经治疗后，大部分SAT患者的症状能够得到缓解，并且甲状腺功能恢复正常，但部分患者会反复发作或发生永久性甲状腺功能减退。一般如果超过半年甲状腺功能仍处于减退状态并且需要甲状腺素替代治疗维持者被认为是永久性甲状腺功能减退。

目前对于永久性甲状腺功能减退发生的影响因素尚不清楚。多项研究表明，永久性甲状腺功能减退的发生与CRP、ESR的高低、TG的浓度或甲状腺炎的面积均无关[34-37]。一项前瞻性研究表明在SAT发病后3个月内的最大促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）值与2年后甲状腺功能减退的发生率密切相关[38]。Grges等[1]发现，甲状腺功能减退的患者组在年龄、BMI、治疗前TSH水平或泼尼松龙治疗的初始剂量上比较差异无统计学意义，而高累积剂量的泼尼松龙及女性患者与较高的甲状腺功能减退患病率相关。也有研究表明仅使用布洛芬治疗的患者永久性甲状腺功能减退的发生率为22.8%，而在激素治疗的患者中此比例仅6.6%[4]。一项回顾性研究收集了247例SAT患者的初始实验室值、超声检查结果及远期预后，并没有发现双叶或单叶受累是永久性甲状腺功能减退或复发的危险因素[37]。

目前认为SAT的复发风险与HLA相关。HLAB*18：01合并HLA-B*35同时存在的患者的复发率明显升高[39]。另外，一项Meta分析结果显示，NSAIDs组患者的复发率显著低于激素组[5]。一项对激素治疗的SAT患者的随访研究表明，激素从初始剂量减少至5～10 mg/d所用的时间与复发率呈负相关，提示延长用药时间可能降低复发率[20]。

3 小结与展望

目前已有的研究基本认为口服联合治疗、甲状腺局部注射治疗、中西医结合治疗等治疗方式对缓解SAT症状的作用明显、治疗有效率高，且不良反应发生率低，但需要注意激素的疗程及不良反应。影响SAT患者发生永久性甲状腺功能减退的因素尚不清楚。并且部分患者经治疗后仍会复发，目前主要认为SAT的复发风险与HLA相关。希望未来有更多大样本、多中心、前瞻性的研究可为SAT患者的治疗提供更有力的支持。