从肠道菌群紊乱探讨炎症性皮肤病的发病机制

王晓旭，吴玲珺，张广中

（首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

人体胃肠道中寄居的微生物称为肠道菌群，数量是人体细胞的10倍，其所含基因更是人体基因的数百倍。研究指出，肠道菌群可相当于人体的一种重要“器官”，与人体营养代谢、消化吸收及免疫应答等功能关系密切，甚至对疾病的发生、发展起到决定性作用[1]。现已知多种疾病均与肠道菌群紊乱相关，例如糖尿病，类风湿性关节炎，炎症性肠病和自闭症等[2-5]。这表明肠道微生物的紊乱不仅与肠道疾病相关还可引起其他器官、系统的疾病发生。近年来，“肠皮轴”理论的发展为肠道菌群紊乱参与皮肤病的慢性炎性反应提供了理论依据。基于此，本文将系统全面地综述近年来与肠道菌群紊乱相关的皮肤病，包括银屑病、湿疹、玫瑰痤疮和特应性皮炎（AD），从而探寻肠道菌群与皮肤病发病的共同机制以指导临床治疗。

1 肠道菌群概述

1.1 肠道菌群与人体健康 生理性细菌是人体的有益微生物也是肠道菌群的主要构成者，包括乳杆菌、双歧杆菌、类杆菌和消化球菌等。其可通过促进肠道蠕动和抑制硫化氢等神经毒气的产生维持肠道的微生态平衡。研究表明当人体肠道中有益微生物如乳杆菌和双歧杆菌占优势时，会增加人体健康和长寿的概率[6]。但随着年龄的增长，人体内的有益微生物会逐渐减少，而有害微生物则会相应增加。

目前认为，肠道菌群在帮助机体营养代谢及阻止外源微生物感染方面起重要作用。其可代谢人体上皮细胞产生的内源性黏液和不易消化的食物残渣，为食物的消化吸收提供不同于机体本身的酶和生化途径。在这一过程中，肠道菌群不仅为人体提供了能量，也为其自身的生长和繁殖创造了条件。此外，结肠能量的主要来源是碳水化合物的发酵。不易消化的碳水化合物主要包括大量的多糖，少量未被消化的寡糖以及未被吸收的糖类和醇类，其代谢最终产生短链脂肪酸（SCFA），例如乙酸、丙酸和丁酸[6]。这些SCFA与肠道菌群对钙、镁和铁等离子的吸收关系密切[6]。此外，SCFA还可维持肠道正常的屏障功能和免疫耐受，同时也被认为在预防慢性溃疡性结肠炎和结肠肿瘤方面起重要作用。

1.2 肠道菌群紊乱 肠道菌群紊乱主要包括肠道中细菌种类，数量和分布的改变。大量研究表明，多种疾病的发生均与肠道菌群紊乱有关如结肠癌，过敏性疾病甚至是艾滋病[7-8]。肠道菌群紊乱可引起致病菌的大量增殖及其内毒素入血，导致机体的炎性反应发生或加重。此外，调节性T细胞（Treg）的数量和功能也会因肠道菌群紊乱而受阻，造成Treg细胞对辅助性T细胞（Th）1、Th2和Th17等效应细胞的应答调控减弱[9]。研究发现Th1和Th17与多种自身免疫性疾病有关，如银屑病、狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症等，而Th2的过度产生则与哮喘、过敏性疾病和溃疡性结肠炎有关[9]。值得注意的是，由肠道菌群紊乱引起的慢性炎性反应反过来又会破坏肠道菌群的结构，导致有益微生物的数量减少，病原微生物数量增加，维持并加剧炎性反应状态，形成恶性循环。

2 肠道菌群与皮肤病研究

2.1 肠道菌群紊乱与银屑病 银屑病是一种难治性、易复发的慢性炎症性皮肤病，以红斑鳞屑为主要表现[10]。流行病学调查显示银屑病的发生发展通常伴随着诸如炎性肠病在内的胃肠道炎性反应，且银屑病患者出现胃肠道不适症状及并发炎性肠病的概率均较正常人群高[10]。这表明，银屑病的发生发展可能与胃肠道疾病存在某些关联。有研究指出，银屑病患者肠道菌群多样性较健康人低，且某些保护性有益菌（如普拉梭菌）在银屑病和炎性肠病中均减少[11]。例如在门层级，健康人中可检测到的Saccharibacteria菌仅在个别银屑病患者中存在[11]。此外，银屑病和炎性肠病的易感基因还存在一定的重叠[12]。由此推测，银屑病与肠道菌群紊乱相关，肠道菌群紊乱可能参与到银屑病的慢性病程。

肠道菌群的改变如何参与银屑病的慢性炎性反应病程尚无明确机制。目前认为，这可能与肠道屏障功能受损及其高通透性有关。SCFA是完善和修复肠道屏障的主要物质。有研究发现，银屑病患者粪便中SCFA的含量显著降低，从而造成肠道屏障功能受损，导致肠道菌群及其代谢物释放到血液中，随着血液的流行引起全身炎性反应[13]。亦有研究指出，银屑病患者SCFA的减少可能与其厚壁菌门与拟杆菌门的比例升高有关[14]。此外，SCFA还可对Treg细胞发挥调控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促进作用[10]。因此，SCFA含量降低可对银屑病免疫平衡造成严重破坏，但具体机制仍需进一步探究。

2.2 肠道菌群紊乱与湿疹 湿疹是一种以明显骚痒、渗出倾向为特点的皮肤病，多见于6～12个月的婴幼儿。湿疹的病因复杂，主要与各种原因引起的Th1/Th2失衡有关[15]。研究表明肠道菌群在免疫系统的发育成熟过程中起重要作用，而肠道菌群的紊乱可能会破坏机体Th1/Th2细胞功能之间的平衡[16]。提示肠道菌群紊乱可能与湿疹发生相关联。马彩嫔[17]指出与正常儿童相比，湿疹患儿的双歧杆菌和乳酸杆菌水平显著下降。王彬等[18]发现湿疹患儿肠道中不仅有双歧杆菌和乳酸杆菌含量下降的情况，还出现了炎性因子增多的现象。吴华等[19]进一步研究发现，湿疹患儿的双歧杆菌和大肠杆菌的对数值比值（B/E值）与Th2含量呈负相关，提示着双歧杆菌和大肠杆菌的失调会破坏Th1/Th2的平衡，抑制Th1的活动和Th0向Th2的转化。以上研究表明，湿疹与肠道菌群紊乱关系密切，其机制主要与双歧杆菌、乳杆菌含量的减少和B/E值的偏移，导致的Th1/Th2失衡有关。

益生菌是一类通过改善人体肠道菌群平衡而起治疗作用的活性微生物，主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌等。大量研究表明，益生菌可对湿疹起到预防和治疗作用。王波等[20]指出与单纯利用外用药物治疗相比，联合益生菌治疗湿疹的效果更明显其有效率可达91.3%。还有研究表明益生菌的使用能有效减少婴儿湿疹的发生风险[21]。肖玲莉等[15]提出益生菌治疗后患儿肠道双歧杆菌，乳酸杆菌明显升高，且治疗组白细胞介素（IL）-4细胞因子分泌细胞水平显著降低，干扰素（IFN）-γ/IL-4比值升高，这表明益生菌可纠正湿疹患儿Th1/Th2失衡状态从而达到治疗效果。由此可见，肠道菌群紊乱与湿疹疾病关系密切，其病理机制主要表现为Th1/Th2的失衡。然而益生菌能够调节肠道菌群，并纠正机体免疫失衡状态，可能是研究湿疹治疗新方向。

2.3 肠道菌群紊乱与玫瑰痤疮 玫瑰痤疮，亦称酒渣鼻，是一种主要发生在面部中央的以红斑和毛细血管扩张为特点的慢性炎症性皮肤病，以阵发性潮红、红斑、丘疹、脓疱等为主要临床表现，少数患者还可发展成鼻赘。目前认为，其发病可能与免疫、基因易感性、血管神经功能失调、微生物感染和紫外线辐射等多种因素有关。但确切机制尚不明确。有研究指出，玫瑰痤疮与炎症性肠病关系密切，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。还有研究发现41.7%玫瑰痤疮患者存在空肠未知细菌的过度生长（SIBO），而丘疹脓疱期的患者则高达52.8%，但当SIBO治愈后，玫瑰痤疮亦随之缓解且复发率明显降低[22]。此外，亦有研究显示在根治幽门螺杆菌（HP）后，玫瑰痤疮的病情亦得到明显改善[23]。以上研究均表明玫瑰痤疮与胃肠道疾病关系密切，提示其发病机制可能与肠道菌群相关。

目前已有研究指出玫瑰痤疮的炎性反应可能涉及肠道菌群紊乱。吴仲文等[24]提出玫瑰痤疮患者肠道菌群的定植抗力降低，因而易于感染。梁博等[25]发现玫瑰痤疮患者优势菌群明显较正常组低，而肠球菌等条件致病菌增多。此外，HP可导致患者胃肠道内代谢产物的增加，引起一氧化氮和胃泌素水平升高，从而促进肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-8等炎性因子的产生，其中IL-8可将中性粒细胞诱导至血管内皮及毛囊[26]。所有这些毒性物质及细胞因子均有可能进入微循环系统，损伤血管内皮，加重玫瑰痤疮[26]。Toll样受体（TLR）2、TLR4 和核转录因子（NF）-κB，在玫瑰痤疮患者体内高度表达，提示肠道菌群可能通过TLR的模式识别激活NF-κB通路从而介导玫瑰痤疮的炎性反应[27]。NF-κB通路的激活可促进下游的IFN-β、IL-1β及TNF-α等炎性因子释放入血，从而进一步放大炎性反应[27]。此外，肠道菌群紊乱还可引起肠球菌等需氧菌群的增加，从而导致内毒素等有毒物质的分泌增多[27]。上述炎性细胞因子及内毒素等有害物质从血流进入微循环系统后，可造成血管内皮及毛囊损伤从而加重玫瑰痤疮。综上所述，肠道菌群紊乱与玫瑰痤疮的发生发展存在一定的相关性，其具体的发生机制有待进一步研究证实。

2.4 肠道菌群紊乱与AD AD是一种慢性炎症性皮肤病，常反复发作，缠绵难愈[28]。但对其发病机制尚无定论。有研究指出AD的发生发展可能与肠道菌群紊乱有关，表现为AD患者肠道菌群生物多样性的降低与疾病严重程度成正相关，且AD患者肠道乳酸杆菌和双歧杆菌数量相对于健康人明显减少[29]。此外，多项研究显示使用益生菌纠正肠道菌群失调可对AD起治疗作用。提示肠道菌群紊乱可能与AD有关。

目前认为，AD发病的与免疫异常有关，主要涉及Th1/Th2失衡引起的细胞因子分泌异常。研究表明，肠道菌群紊乱可导致Th1/Th2的分化失衡，直接影响AD的发生发展。肠道黏膜免疫系统发育早期若未受到肠道微生物刺激，则会抑制机体免疫系统的自然发育，导致Treg细胞发育不成熟，从而无法调节Th1/Th2等免疫平衡[30]。Song等[31]提出肠道菌群紊乱可能通过促进肠上皮慢性炎性反应导致异常的Th2型免疫反应，参与AD的发病。动物实验发现，肠道菌群代谢色氨酸产物吲哚-3-甲醛可以通过抑制Th2型细胞因子分泌和IgE产生来缓解AD小鼠模型的皮肤炎性反应[32]。这为从肠道菌群角度治疗AD提供了新希望。

3 总结

肠道菌群的稳定与人体的健康息息相关，而肠道菌群紊乱可促进全身炎性反应导致疾病的发生。在皮肤病方面主要涉及：肠道菌群紊乱→肠道屏障功能受损→内毒素及病原菌入血→炎性反应增强，包括Th1/Th2和Th17/Treg失衡及炎性因子的释放→皮肤病的发生。目前已有研究证实，通过益生菌调控可恢复肠道菌群的稳态，并抑制炎性反应的进一步发展。因此，从肠道菌群的角度治疗炎症性皮肤病，如银屑病，湿疹，玫瑰痤疮和AD可能是未来治疗方式的一个突破口。