原发性高血压介入治疗现状与展望

史 娄宇轩 邹花一阳 孔祥清

无论在欧美发达国家还是在中国，高血压病均是最常见的慢性非传染性疾病。到2025年全球高血压病患者将达到15亿，占成年人口的三分之一［1］。根据《中国心血管健康与疾病报告2019概要》［2］的数据显示，目前我国有高血压病患者约2.45亿，且高血压病发病率仍呈逐年上升趋势，每年有超过200多万人死于高血压病引起的各类心血管疾病，每年相关医疗费用超过400亿元，高血压病已成为严重危害我国人民健康和人口素质的首要慢性疾病。经过数十年的高血压病防治工作，国家投入大量人力和物力，但目前我国的高血压病控制率仅有16.8%［2］。控制率低下的主要原因之一即是现有的药物只能控制部分患者的血压，改善高血压病引起的并发症，但必须坚持每日服药；长期甚至终身的口服药物会导致患者依从性差，从而导致高血压病控制率低。因此，国内外的研究者一直在致力于寻找新的治疗靶点和研究新的治疗方法，力求进一步提高高血压病治疗的效果，降低高血压病引起的致残率和病死率。20世纪20－50年代，尝试外科切除内脏交感神经治疗高血压病，虽然降压有效，但手术致死、致残率高，中远期并发症增多［3］。1978年首例经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）扩张肾动脉狭窄获得成功［4］，为肾血管性高血压病介入治疗开辟了新的入径。近年来，陆续有一些微创器械、介入治疗的新方法见诸报道，肾动脉去肾交感神经术、颈动脉窦压力感受器刺激、髂中央动静脉吻合术、脑神经深度刺激等介入治疗不断应用于高血压病的治疗。本文将进行详细介绍。

1 肾动脉去肾交感神经术

1. 1 理论基础

原发性高血压病因复杂，不可用单一的生物学机制来解释高血压病的发生。交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）一直被认为与动脉血压的短期调控有关，目前大量证据提示，SNS的长期激活与原发性高血压病的发生发展密切相关［5］。此外，SNS的激活在高血压病各靶器官损伤的产生中也起到重要作用，如导致左心室重构、肾功能损伤及外周动脉重构等。20世纪早期，研究者们误认为血压升高是机体一种必要代偿，因此并无太多针对降低血压方法的研究。交感神经的外科切除是人类对高血压病治疗的第一次探索，这一治疗方案除了降压效果外，还证明大幅降低血压并不会造成肾功能恶化，从此人们认识到降压的必要性。但是由于该手术创伤较大，同时交感神经的切除还会导致如位置性低血压、晕厥、性功能低下等不可逆转的并发症，因此其临床实践在20世纪60年代时已基本停止。作为其替代的是神经节阻滞剂——第一个针对SNS发挥降压作用的药物，但因其与交感神经外科切除手术有相似的不良反应，很快被其他药物所替代。但是，其抑制SNS达到降压目的的观念给随后的药物研究指明了方向。随着SNS递质、血压调节中枢机制及α、β受体的发现，中枢性降压药以及受体阻滞剂开始进入临床应用，直到今天β阻滞剂仍是高血压病药物治疗的首选之一。而其他药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的作用从而抑制中枢和外周SNS活性。

因此近年来在抑制外周SNS降压理论的基础上，人们逐步提出了经导管去肾交感神经术（renal denervation，RDN）治疗高血压病的技术［6］。肾交感神经分为传入和传出神经纤维，绝大部分呈网络状经肾动脉主干外膜进出肾。传入纤维发源于肾的化学和机械感受器，可以感受肾的液体静水压、代谢产物、离子浓度等，其长期激活可通过延髓向脑干、下丘脑等多个部位投射，激活中枢SNS并引起肾、心脏和血管等靶器官的结构或功能改变。传出神经由心血管交感的功能发出，经脊髓达交感神经节，再发出节后纤维进入肾，可以调节肾血流、肾小管对水钠的重吸收等，其长期刺激可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），导致血压升高。RDN技术可以通过置于肾动脉内的射频导管释放能量，对其外膜内的肾交感传入和传出神经纤维进行消融，从而降低全身和肾局部的交感活性。

1. 2 目前的证据及展望

2009年Krum等［7］最早报道了经皮经导管射频消融RDN治疗难治性高血压病的结果（Symplicity HTN-1试验），提示RDN可以有效减少全身和肾局部的交感活性，同时对难治性高血压病有较好的治疗作用。而随后的多中心随机对照试验（Symplicity HTN-2试验［8］）进一步提示，随访6个月后，RDN组血压较基线降低32/11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P＜0.0001），药物对照组较基线血压无显著变化，该研究进一步证实了RDN的降压有效性。随后的RDN疗效验证的多中心的随机对照试验（Symplicity HTN-3试验［9］）却最终以阴性结果告终，该结果引起了行业内对该术式的质疑，并导致许多正在进行中的研究被中止。

但是这一器械降压的观念激起的浪花仍并没有戛然而止，如血管内超声［10］、四头射频消融导管［11］等不同于Symplicity系列研究中的去肾神经方式，在后续的研究中同样显示出一定的降压效果。而作为Symplicity HTN-3试验经验总结后设计更完备的SPYRAL HTN-OFF MED［12］及ON MED［13］试验也于近期先后公布结果。前者显示，在未接受药物治疗的轻中度高血压病患者中，RDN与假手术组相比可以显著降低诊室血压及24 h动态血压；后者显示，在标准药物方案持续6周以上的轻中度高血压病患者中，RDN组同样有以上更好的降压效果。证明了RDN使用第二代系统进行射频消融的有效性和安全性。迄今为止的临床试验表明，RDN是一种相对安全的治疗方法，主要不良事件发生率约为1.4%［9］。而像IBERIS-HTN、RADIANCE-HTN等探究新器械、新消融策略效果的前瞻性、随机、对照研究势必会不断提供新的证据，从Symplicity到SPYRAL以及RADIANCE-HTN，手术操作和RDN导管技术都得到了显著的改进。以往的肾动脉消融主要针对肾动脉的主要血管，随着肾交感神经的进一步研究，肾动脉及其分支的去神经术也不断被尝试。而RF-RDN与US-RDN等新的导管系统的研发也可以有助于在更短的时间内实现更高效的手术［14］。在更大规模的真实世界研究中，Symplicity全球注册试验［15］近期公布的3年随访结果提示，2652例接受RDN治疗的患者，平均诊室收缩压及24 h动态收缩压分别有16.5 mmHg及8.9 mmHg的降低。但是，目前的研究仍没有寻找到何种人群能从RDN中获得最大降压效果，这也是今后试验设计的另一核心及重点。

2 颈动脉窦压力感受器刺激

2. 1 理论基础

当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器刺激增加，兴奋经窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢，导致心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋。迷走神经传出冲动增加，使心率减慢、心排血量减少、外周血管阻力降低，从而血压下降。许多顽固性高血压病患者存在颈动脉窦压力反射功能减退，因此，通过置入压力反射刺激装置恢复刺激颈动脉窦压力感受器降压成为顽固性高血压病治疗的热点之一。

2. 2 目前的证据及展望

2011年Rheos Pivotal试验［16］将265例置入颈动脉压力感受器刺激装置的高血压病患者分为立即刺激治疗组和延缓刺激治疗组，并接受颈动脉窦刺激治疗；术后随访第6个月，结果表明，颈动脉压力反射刺激疗法有一定的降压作用，且立即刺激较延缓刺激疗效更佳。随后，de Leeuw等［17］研究发现，颈动脉窦压力感受器刺激单侧效果明显优于双侧。最近，一项全新颈动脉窦压力感受器增强装置——MobiusHD的功能验证试验在欧洲完成［18］，6个月随访结果提示，30例顽固性高血压病患者的血压平均降低了24/12 mmHg，而针对该器械的随机对照研究正在进行中。

3 髂中央动静脉吻合术

3. 1 理论基础

人体动脉血压的形成离不开主动脉和近端大动脉的缓冲及弹性储器作用在收缩期血管壁的弹性扩张允许大约50%的每搏输出量的储存，这些容量随后通过血管壁的弹性作用，在舒张期被传送到外周循环，这就是Windkessel效应，其意义在于将中心动脉的血流不间断地向外周血管输送，从而保证机体各器官组织连续、稳态的血液灌注。主动脉硬化减弱Windkessel效应的优势，导致收缩压增加和舒张压降低，从而导致脉压增加，其与主要不良心血管事件和死亡率独立相关。髂中央动静脉吻合术通过在相邻的动脉和静脉间建立一个低阻力、高顺应性的管道，形成一条血液单向通路，血液从血压较高的动脉直接流向血压较低的静脉，从而起到快速降压的作用。而目前典型的方式是将一种Coupler分流装置（ROX Medical发明的一种回形针大小的置入物）置于髂外动静脉之间，造成髂动静脉间的分流，显著降低顽固性高血压病患者的血压和后负荷。

3. 2 目前的证据及展望

ROX CONTROL HTN研究［19］是一项国际性、开放性、多中心、前瞻性、随机的研究，共纳入了83例高血压病患者，随机分为药物联合动静脉分流治疗组（44例）及单纯药物治疗组（39例）。随访6个月后显示，动静脉分流组患者收缩压降低26.9 mmHg（与基线相比，P＜0.0001），对照组收缩压降低3.7 mmHg （与基线相比，P=0.31），提示髂动静脉吻合术具有显著的降压作用，可能成为顽固性高血压病的辅助治疗手段。随后有39例接受动静脉分流治疗的患者随访1年后收缩压降低（25.1±23.3）mmHg［基线为（174±18）mmHg，P＜0.0001］，舒张压降低（20.8±13.3）mmHg［基线为（100±13）mmHg，P＜0.0001］。平均24 h动态血压降低（12.6±17.4）/（15.3±9.7）mmHg（P＜0.0001）。但在最后的随访中发现14例（33%）患者发生了同侧静脉狭窄。该试验未设计“假手术对照组”等问题，对患者长期预后也未作出分析［20］。当然，不可忽略的是，置入Coupler装置可能会引起交感神经兴奋、左心功能障碍、肺循环压力增高、血栓形成等潜在风险及并发症。目前，髂中央动静脉吻合术仍需要更多的研究来检验其安全性及有效性。

4 脑神经深度刺激

4. 1 理论基础

调节心血管活动的神经核团广泛分布于中枢神经系统中，构成的复杂网络通过调节交感心血管运动系统而调节血压。动物实验已经证实，大脑某些特定的结构可以调节心血管反射的自主神经活动。根据这些特殊区域对血压的影响，可将其分为升压区及降压区，升压区主要包括中脑导水管周围灰质、下丘脑室旁核、背内侧核、皮质下中央杏仁核等区域，降压区包括延髓孤束核、第三脑室前腹侧核、弓状核等区域［21］。脑神经深度刺激（deep brain stimulation，DBS）是指通过植入电极至大脑特殊区域，兴奋中枢神经系统的降压区或抑制升压区，达到降压效果。

4. 2 目前的证据及展望

2006年，Green等［22］研究发现1例61岁的高血压病男性患者在接受脑室周围/导水管周围灰质的深部脑刺激时，可根据电极的位置出现外周血压的波动，这是第一个证明通过电刺激中脑可以有效治疗高血压病的证据。2011年，Patel等［23］报道了1例55岁患者停用所有抗高血压病药物，仅通过中脑深部刺激，超过5年仍能保持正常血压。随后，Carter等［24］研究发现，通过在中脑导水管周围灰质区植入刺激器可以扩张血管，从而达到降低血压的作用。O’Callaghan等［25］在2017年记录了1例患者，该患者此前曾尝试过多种药物以及压力感受器激活装置来控制血压，在术前3周，患者平均血压为280/166 mmHg，每日除可乐定（50 μg、每日2次）外，所有降压药物均被停用，DBS治疗1周后患者的白天平均血压为170/109 mmHg，夜间血压为119/77 mmHg，出院前关闭DBS 24 h，患者夜间血压升高至220/160 mmHg。虽然DBS被认为是一种安全的手术，但考虑到其严重有创性，在治疗高血压病的有效性证据仍较难获得。到目前为止，还没有将DBS作为高血压病治疗设备进行实验注册，尽管DBS对血压的疗效正在评估，但其主要适应证是缓解脊髓损伤患者的慢性神经性疼痛。

对于原发性高血压来说，研究者和患者的目标是一致的，即在减少甚至避免长期口服药物的情况下控制血压，减少高血压病带来的靶器官损伤。虽然目前针对原发性高血压的介入治疗尝试众多，令人遗憾的是大部分治疗方法尚缺少可靠证据。不过人类对抗高血压病的努力不会停止，而介入治疗仍保留着无穷潜力。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突