慢性肾脏病微炎症状态研究进展

高立轩 俞东容 姜 飞

微炎症是一种以持续、低至中等水平的循环炎症标志物如白细胞介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和纤维蛋白酶升高为特征的慢性、低强度性炎症状态，与动脉粥样硬化、肾功能下降密切相关。微炎症状态是慢性肾脏疾病（CKD）的一个显著特征。本文就近年来对CKD 患者微炎症状态产生的相关因素、微炎症状态对CKD患者的影响及微炎症状态的治疗进行论述。

1 微炎症状态产生的相关因素

1.1 基础疾病 CKD1 期患者微炎症的发生率为8.2%[1]，随着肾小球滤过率（GFR）下降，微炎症状态发生率升高，CKD3～5 期发生率高达49.0%[2]。一项关于3430例慢性肾功能衰竭患者的研究发现，GFR 下降与血清IL-6 及TNF-α 水平升高相关[3]，提示微炎症状态与CKD 患者的肾功能丧失关系密切。尿毒症毒素对甲酚可抑制THP-1细胞增殖和IL-10 抑炎因子表达加重炎症反应，并可能通过上调Toll 样受体4（TLR4）的表达，促进TNF-α 的释放[4]。CKD 患者常常存在脂质代谢紊乱和代谢性酸中毒等并发症，肥胖可降低血清脂联素、抑制肾腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）活性，增加CKD 患者微炎症发生率[5]，代谢性酸中毒可刺激巨噬细胞和肾小管细胞释放促炎因子，导致微炎症状态[6]。

1.2 透析 在维持性血液透析（HD）患者中微炎症状态发生率为54%～75%[7]，腹膜透析（PD）患者微炎症状态发生率为12%～65%[8]。HD 导管相关性感染易造成HD 患者微炎症状态，且炎症强度与血管通路类型有关，研究发现动静脉内瘘（AVF）透析后CRP 较透析前升高3.9mg/L，中心静脉导管（CVC）相对于AVF 更易加重HD 患者的微炎症状态，CVC 组透析后CRP 较透析前升高9.0mg/L[9]。HD 透析膜的生物不相容性也是造成CKD 患者微炎症状态的重要原因，使用低生物相容性透析膜会增加中性粒细胞自由基，导致血清炎症因子增加[10]。长期腹透液刺激可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38通路介导PD 患者腹膜间皮细胞的促炎过程[11]。PD 相关性腹膜炎是PD 患者常见并发症，PD 相关性腹膜炎急性发作后可激活NOD 样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，介导炎症反应[12]。透析患者体内微炎症状态随透析时间的延长而逐渐加重，长期HD 或PD 均会导致锌、硒和铁等微量元素下降而增加氧化应激及炎症水平[13]。

1.3 肠道微生物 肠道菌群紊乱可造成CKD 患者血清炎症因子升高，研究发现，肠道粪肠球菌浓度与超敏CRP 水平呈明显正相关，CKD 患者因肠道内益生菌（如双歧杆菌）浓度降低，同时肠道致病菌（如粪肠球菌）浓度升高，进而导致微炎症状态[14]。肠道屏障破坏可致血清炎症因子升高，尿毒症患者因肠道紧密连接蛋白减少导致细菌入血，引发炎症反应。HD过度超滤可增加肠道屏障的通透性，导致内毒素入血，刺激促炎细胞因子的产生[15]。

1.4 饮食方式 不良饮食可在一定程度上增加微炎症状态发生率。研究发现，低纤维饮食组CKD 大鼠IL-6 等促炎因子较高纤维组上调，CKD 患者因胃肠道功能较差，膳食纤维摄入减少，肠道转运能力下降，导致肠道中硫酸吲哚酯和对甲酚硫酸酯等促炎毒素蓄积，引起CKD 患者微炎症状态。鉴于CKD 患者存在蛋白质能量浪费，目前提倡CKD 患者补充足量的优质蛋白，但高蛋白饮食可加重CKD 患者的微炎症状态，蛋白质和氨基酸分解产物可促进肠道对甲酚、尿素等促炎毒素的吸收，增强炎症反应[15]。

2 微炎症对CKD 患者的影响

TNF-α 可通过增强肾小球的氧化应激导致肾小球硬化，降低CKD 患者肾功能，且可能通过增加肾小球单核细胞浸润导致肾小球损伤，产生蛋白尿，加快CKD 疾病进展[16]。微炎症状态可通过促炎介质间的相互作用引起移植物-静脉吻合部位附近的静脉狭窄，导致血管通路功能衰竭[17]。微炎症状态是PD患者腹膜纤维化的原因之一，IL-6、IL-8 等炎症因子均可能刺激肌成纤维细胞产生细胞外基质，导致腹膜纤维化，降低腹膜功能[12]。

HD 患者心肺病的发生率和死亡率与体内炎症程度密切相关，研究发现，HD 患者血清超敏CRP、IL-6、TNF-α 水平与心脏内壁的厚度呈正相关，心脏功能伴随着超敏CRP 水平的增加而下降[18]。微炎症状态是终末期肾脏病患者动脉硬化的主要病因[18]，研究发现HD 患者体内IL-37表达增加，中重度血管钙化组的血清IL-37 水平高于无/轻度血管钙化组[19]。如何早期干预微炎症并发症可作为未来提高CKD患者疗效及其远期生存率的重要靶点。

3 微炎症的治疗

3.1 治疗原发病通过稳定CKD 患者的肾功能可能缓解微炎症状态，CKD 患者血清CRP 水平随肾功能的恢复而逐渐下降，以3～5 期变化最为明显[2]。研究发现，CKD 患者经过24 周治疗后，治疗组肾功能较对照组明显升高，CRP、IL-6 等炎症指标显著下降[20]。控制CKD 患者感染灶可能在一定程度上改善微炎症状态，Niedzielska 等[21]发现，通过对患有牙周炎的CKD 患者行根管治疗后，血清CRP 等炎症指标显著降低。改善CKD 患者相关并发症亦可缓解微炎症状态，通过改善CKD 患者酸中毒可能降低血清IL-6等炎症因子水平[6]。本于“治病求本”的理念，治疗原发病始终是缓解CKD 微炎症状态的重要切入点。

3.2 透析优化 超纯透析联合高通量透析能降低成纤维细胞生长因子-23、甲状旁腺激素水平，调节钙磷代谢，改善微炎症状态[22]。内源性回输血液透析滤过通过吸附超滤液，促进蛋白结合类尿毒症毒素清除，改善微炎症状态[23]。提高生物相容性可在一定程度上缓解微炎症状态，维生素E 涂层膜因其较高的生物相容性，可减弱血液透析膜和血细胞之间的氧化应激作用，减少促炎因子产生。生物相容性较高的透析液与传统溶液相比对腹膜功能的影响较小，且晚期糖基化最终产物累积较少，炎症反应也较低[10]。

3.3 药理干预 研究发现，运用缬沙坦及阿托伐他汀联合治疗可缓解肥胖相关性肾病的微炎症状态，观察组在治疗后CRP、IL-6、TNF-α 均低于对照组[24]。糖尿病肾病（DKD）患者使用羟苯磺酸钙后，CRP 等微炎症指标较前皆有显著改善[25]。最近有研究运用二肽基肽酶Ⅳ（DPP4）抑制剂，下调NF-κB/MyD88信号转导通路，从而减轻由于高浓度葡萄糖暴露引起的炎症和氧化应激[26]。中医药治疗可明显改善微炎症状态，丹皮能显著降低肾小球系膜细胞和肾组织IL-6 等炎症因子的过度表达，进而改善微炎症状态[27]。其中，火绒草联合黄芪可下调CKD 患者肾组织NF-κB p65 蛋白表达，降低炎症反应[20]。川黄1 号方可改善CKD3 期患者微炎症状态，其治疗组IL-6 及TNF-α水平较对照组明显下降[28]。中药结肠透析可通过渗透梯度降低CKD 患者血清毒素，减少炎症因子产生[29]。

3.4 益生菌治疗及饮食疗法 益生菌治疗可改善CKD 患者肠道菌群组成，降低肠道对硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等促炎毒素的吸收，减少CRP、IL-6 等微炎症因子产生。增加果糖摄入量可促进肠道双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌生长，抑制致病菌生长，改善微炎症状态。高纤维低蛋白饮食可通过缩短氨基酸的发酵时间，减少促炎毒素的产生，进而缓解微炎症状态，且膳食纤维指数与血清促炎毒素水平呈负相关，蛋白指数与其呈正相关[15]。益生菌治疗及饮食疗法有可能改善肠道菌群紊乱，减缓CKD 的进展，且副作用相对较少，未来可能是CKD 辅助治疗的重要研究方向。

总之，微炎症状态与CKD 密切相关，如何缓解微炎症状态是防止CKD 疾病进展的关键一步，本文综述了一些针对CKD 中微炎症状态的干预措施，其中一些疗法已经在随机对照试验中进行了测试，需要进一步的研究来评估其疗效。同时我们要思考中医药在改善CKD 患者微炎症状态的独特优势，目前缺少微炎症中医证型、辨证用药以及中药方降低血清炎症因子的作用机制研究，这可作为未来中医治疗微炎症的研究方向，相信中西医结合治疗可更好地改善CKD 微炎症状态、延缓CKD 疾病进展。