精准医学时代乳腺癌外科治疗的热点问题*

李建辉,蔺光帅

710068 西安，陕西省人民医院 肿瘤外科(李建辉、蔺光帅)；716000 陕西 延安，延安大学 医学院(蔺光帅)

针对不同类型的乳腺癌，采用不同的治疗方案已被广泛接受多年。从2011年St.Gallen共识将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达型、基底细胞型4型后，就进入了乳腺癌分子治疗时代[1]。应用21基因[2]甚至70基因[3]的检测可以预测乳腺癌复发风险及接受化疗的效益比，从而辅助制定化疗方案，改善患者的预后。精准化是手术发展的趋势之一，未来手术一定是结合肿瘤的基因分子分型和患者个体的特点而开展的微创精准治疗技术。精准医疗的迅速发展极大地影响了乳腺癌治疗的理念与实践，未来精准诊断技术的普及和手术技术的微创化都将会推进更多器官功能保存和整形技术的发展。因此，在多学科合作诊疗模式中如何精准设计实施乳腺癌外科治疗的策略对于提高乳腺癌治疗效果非常重要。

1 分子分型与肿瘤临床分期对乳腺癌手术时机的影响

不同分子亚型乳腺癌对药物的反应不同，预后也显著不同。对于新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的病理缓解程度差异也较大，总体病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)率为23.1%，Luminal型pCR率为6.9%，而HER2过表达型和三阴性的pCR率较高,分别为41.5%和 41.1%[4]。因此，乳腺癌手术时机不仅要结合肿瘤的临床分期,同时也与分子分型密切相关。与其他类型相比，Luminal A型对NAC反应较差，故对这些患者可直接手术治疗，根据21基因[2]或70基因[3]的检测预测复发风险及接受化疗的效益比，必要时再行辅助化疗，术后以内分泌治疗为主，但对于肿瘤分期为T3、腋窝淋巴结转移的患者可先行NAC，再行手术[5]。

由于Luminal型乳腺癌对化疗不敏感，其NAC总体pCR率也相对较低，约6%～12%，此外由于HER2基因扩增或细胞增殖活跃，Luminal B型对化疗的敏感性明显高于Luminal A型[6]。有研究显示，紫杉类与蒽环类联合NAC后，Luminal A型的pCR率为10.3%，Luminal B型的pCR率达到25%[7]。与Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型可通过NAC获得更好的疗效，因此可以先行NAC，再行手术。

近年来，双靶治疗也逐渐应用于HER2过表达型乳腺癌患者中。NOAH研究显示，单用化疗的pCR率为22%，化疗联合靶向治疗的pCR率为43%，化疗联合靶向可以使pCR率提高近1倍[8]。同时CTNeoBC分析显示，HER2阳性患者有更高的pCR率，且与远期生存关系紧密[9]。我们推荐在这部分患者中进行NAC，同时也便于对药物疗效做出快速评估，因此对于这部分患者，术前了解HER2状态且术前行化疗联合抗HER2治疗尤为重要。

在三阴性乳腺癌的NAC研究中发现，NAC后pCR率高于其它亚型，未达到pCR的三阴性患者5年总生存(overall survival,OS)、无病生存(disease-free survival,DFS)均比非三阴性低，而达到pCR者的OS和DFS显著高于未达到pCR者，达到pCR的三阴性患者与非三阴性患者有相似的OS和DFS[10]。说明三阴性乳腺癌对化疗更敏感，但总体预后明显较非三阴性差。考虑到三阴性患者术后危险度至少是中危且化疗是目前主要的治疗手段，所以即使肿瘤大小为T2也应考虑NAC。

对于三阴性乳腺癌与HER2阳性乳腺癌若NAC获得pCR，则预后更好[11]。但对于这类乳腺癌患者并不能一概而论。同时也应该结合肿瘤负荷，大多数专家认为肿瘤大于2 cm或淋巴结转移的患者可先行NAC[12]。

总体来说，乳腺癌手术时机不仅要结合分子分型，同时与肿瘤的临床分期密切相关。对于复发风险低，化疗不敏感、肿瘤分期较早的患者，可先手术治疗，避免过度治疗。而对于危险度高，化疗敏感的患者，NAC不但可以提高保乳率，而且可以提前找到NAC效果不好的患者，提早调整方案。

2 精准医学理念下乳房手术方式的抉择

作为女性特征器官，乳房在人们心目中具有不可或缺的地位。保乳手术保留了乳房外形，手术损伤、心理创伤小，更符合微创理念。Wrubel等[13]对美国国家癌症数据库中2004～2015年I～II期的乳腺癌进行分析，显示保乳手术加放疗的5年总体生存率高于乳房切除术(92.9%vs89.7%)，该结论进一步促进了保乳手术的开展。随着对微创的追求和对切缘的精确评估研究，保乳手术安全切缘的问题，一直饱受争议。一项Meta研究对2 862例保乳手术患者的手术切缘进行分析，结果显示在切缘阴性的保乳手术患者中，增加切缘宽度并不能降低局部复发率，因此切缘无肿瘤累及作为保乳手术安全切缘的标准[14]。但在2017年圣安东尼奥乳腺癌会议中的另一项Meta分析纳入了更多的研究，分析了5 530例患者不同切缘状态下的局部复发率，显示切缘阳性患者的局部复发率为10.3%，无肿瘤累及的局部复发率为3.8%，但是其中阴性切缘边距在0～2 mm者的局部复发率达到7.2%，阴性切缘边距在2～5 mm者的局部复发率达到3.6%，随着阴性切缘距离的增加，局部复发率逐渐降低[15]。因此在临床实践应中应采用比最小无瘤切缘略宽2～5 mm的宽度作为安全手术切缘。阴性切缘判定标准的变化和整形技术的引入扩大了保乳的适应症，这些进步都与微创的手术技术和精准的评价密不可分。目前我国早期乳腺癌总体保乳率约为22%[16]，北京、上海等发达城市较高，但远低于欧美等发达国家[17]。在精准、微创医学时代背景下，未来我国乳腺癌患者的保乳率定会进一步提升。

随着NAC的展开和外科技术的发展，保乳适应症随之增加，但仍有部分患者并不适合保乳手术。为减少组织器官缺失所带来的心理创伤，有保存要求的患者如果不适宜进行保乳时可以施行乳房重建。研究显示保乳和再造患者的自身满意度相近，自体重建患者满意度高于假体植入，术后不放疗患者满意度高于放疗患者[18]。修秉虬等[19]研究显示在我国全乳腺切除术后总的乳房重建比例约为10.7%，而乳房重建患者中选择植入重建的占65.7%,自体重建的占20.1%,自体联合假体重建的占14.2%。而对于选择乳房重建的客观意愿调查显示：35.1%有乳房重建意愿，24.2%无明确态度，40.7%无乳房重建意愿[20]。近年来，随着患者需求的增加、手术技术的改进和一部分患者对于放疗的拒绝，乳房重建手术越来越多地被应用于乳腺癌患者。

3 精准医学理念下腋窝淋巴结处理的策略

ACOSOG Z0011研究[21]和EORTC AMAROS研究[22]探讨了前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)宏转移时腋窝的处理方法。Z0011研究[21]显示对于接受保乳手术+全乳放疗+全身治疗的SLN1～2枚阳性的cT1-2N0M0患者，做与不做腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)，其局部复发率、DFS和OS差异无统计学意义；而AMAROS研究[22]提示SLN阳性患者接受ALND或术后放疗，两者的5年DFS和OS均无显著性差异，但前者的并发症更高。因此，2016年美国临床肿瘤学会建议对于保乳手术后接受术后放疗的cT1-2N0M0患者，若SLN1～2枚转移，可以不行ALND[23]。但对于获取SLN少且转移的情况(如SLN提示1/1、1/2)，在满足Z0011的条件下是否可避免ALND，国内还存在较大争议。增加SLN检出数目可以一定程度上增加SLN的检出率[24]。为了保证准确性，前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)尽量取得3枚以上淋巴结，同时利用双示踪法，来降低假阴性率，提高检出率[25]。若出现SLN(1/2)情况，可以根据其危险度选择合理的治疗方案，如果原发肿瘤较大、三阴性乳腺癌或HER2阳性、组织分级高、年龄较小等，建议行ALND，否则须行术后腋窝放疗。

NAC可以使部分临床淋巴结阳性的乳腺癌患者转阴，而HER2阳性患者的转阴率更高[26-27]。因此，初始临床淋巴结阳性的患者NAC后SLNB阴性是否可以避免ALND？2019年St Gallen共识[28]、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019版)[29]均推荐cN1的患者，NAC后SLN检出≥ 3枚以上阴性腋窝淋巴结时，可避免ALND。近年来对于腋窝转移淋巴结的评价方法不断出现[30]。SENTINA研究[31]和SN FNAC研究[32]均显示NAC后再双示踪剂(蓝染料和核素)、阳性淋巴结标记的条件下进行SLNB可以降低假阴性率，提高检出率。因此目前对于NAC后临床腋窝淋巴结转阴的患者，并非都可以行SLNB对腋窝淋巴结状态进行准确评估；对于cN1经NAC后转阴的患者，在SLN检出≥3枚、双示踪剂(蓝染料和核素)、阳性淋巴结标记条件下进行SLNB，可保证NAC后SLNB的准确性及安全性，而cN2经NAC后转阴的患者，SLNB的准确性仍缺乏大样本的研究。

4 精准医学理念下复发转移性乳腺癌原发病灶手术切除的地位

复发转移性乳腺癌应以全身治疗为主，首诊Ⅳ期患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论[33]。MF07-01研究[34]。将首诊Ⅳ期274 例乳腺癌患者随机分为2组，一组行原发灶切除联合全身治疗，另一组仅接受全身治疗，中位随访36个月,两组结局差异无统计学意义，随访40个月后发现手术联合全身治疗组OS更好，亚组分析发现雌激素受体阳性、HER2阴性、<55岁以及单一骨转移患者手术联合全身治疗OS更好。同样，Lane等[35]对24 015例Ⅳ期乳腺癌患者进行Meta分析显示，全身治疗前或后加外科手术与单纯全身治疗相比，总体生存率更高。Si等[36]研究显示局部手术可以减少局部进展/症状复发的发生，而没有局部进展/症状复发的患者则具有更长的OS(45个月vs29个月，P<0.001)。此外，只有1种症状的患者OS优于有2种或3种症状的患者，认为通过局部手术可以减少局部症状的发生，提高患者的生活质量。然而，King等[37]进行的TBCRC 013研究评价了原发病灶切除对首诊Ⅳ期乳腺癌患者生存的影响，结果显示手术对患者的OS并无影响。除上述外，另有一些前瞻性临床研究如ECOG E2108研究[38]、JCOG1017研究[39]等正在进行中。尽管目前仍缺乏高质量的证据支持原发病灶切除能改善患者的生存，但不能因此弱化外科治疗的作用。原发病灶切除的目的不应仅限于生存时间的延长，还应涉及到生存质量等指标。应当选择出能够从原发灶切除治疗中获益的人群，如单发骨转移、雌激素受体阳性的患者；此外原发肿瘤出现相应的症状时，如出血、溃烂、疼痛等情况，为改善患者的生活质量也推荐局部治疗。因此要明确原发病灶切除与患者生存获益的关系尚需进一步的前瞻性随机研究支持。但精准医学时代，如何精确地选择原发灶切除后获益的患者，应结合分子分型、肿瘤自身的特点及患者的情况等来决定。

5 小 结

精准医学时代的到来，带来了乳腺癌诊治理念和实践的改变。乳腺癌治疗过程应以微创、精准、个体化为原则，术前，强调分子分型的确定和复发风险的评估，并依据分子分型及复发风险制定相应的全程化管理方案；术中，应积极运用以最大功能保护正常组织器官为目的的微创精准医学理念。需要强调的是在诊疗工作中，要时刻意识到所诊治的对象不是疾病本身，而是患者。对患者而言，他不仅是一个生物体，更是一个“社会人”，因此制定规范的诊疗方案必须贯彻个体化的原则，在制定过程中要时刻考虑如何让患者获得最适合的治疗和最大程度的收益，而不能仅仅只是运用最好的治疗技术，所以，在微创精准诊治过程中，还要把握“全程管理”的理念。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。