MRI评估头颈部非霍奇金淋巴瘤Ki-67表达及化疗效果

梁煜爽，徐 慧，张贺诚，管亚男

[1.北京市中西医结合医院放射科，北京 100039；2.新疆医科大学第三临床医学院(附属肿瘤医院)磁共振室，新疆 乌鲁木齐 830011]

近年来，头颈部非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的发病率及检出率不断上升[1-3]。淋巴瘤细胞增殖状态及恶性程度与细胞核相关抗原(nuclear-associated antigen, Ki-67)表达有关，且Ki-67高表达与患者预后呈负相关[4-8]。MRI可监测和评估淋巴瘤形态学改变，并辅助临床医师制定个体化治疗方案。本研究分析头颈部NHL组织Ki-67表达与MRI信号强度及表观弥散系数(apparent dispersion coefficient, ADC)值的相关性，探讨MRI评估化学治疗(简称化疗)NHL效果的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年10月—2019年12月41例经淋巴结活检病理确诊的头颈部NHL患者，男23例，女18例，年龄20～80岁，平均年龄52.6岁。纳入标准：确诊后首次接受化疗，化疗方案为利妥昔单抗联合中环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松(R-CHOP方案)，每3周为1个疗程；化疗前未接受其他抗肿瘤治疗。排除标准：MR检查禁忌证；临床资料不全。

1.2 仪器与方法 采用Siemens 3.0T Magnetom verio Tim MR机，配备头颈联合线圈，行仰卧位扫描。

轴位抑脂T2WI：TR/TE 4 000 ms/94 ms，FOV 230 mm×230 mm；轴位抑脂增强T1WI：对比剂为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，TR/TE 2 000 ms/9 ms，FOV 219 mm×230 mm。轴位弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)：TR/TE 5 700 ms/94 ms，FOV 221 mm×230 mm，b值为0、1 000 s/mm2。

1.3 图像分析 经Siemens工作站重建后获得表观弥散系数(apparent dispersion coefficient，ADC)图，选取ROI，测量ADC值；以脑白质T2WI信号强度作为参照，在轴位T2WI上避开囊变、坏死及出血区域选取面积3～5 mm2的ROI，测量病灶信号强度。采用轴位抑脂增强T1WI分别测量化疗前及化疗2个疗程后的3个最大病灶直径之和，根据淋巴瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in lymphoma，RECIL)[9]进行分组：①有变化组，靶病灶最大直径总和下降≥10%；②无变化组，靶病灶最大直径总和下降<10%。检测并对比2组化疗前后T2WI信号强度及ADC值，测量3次，取平均值作为结果。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。计量资料均符合正态分布，以±s表示；组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t法。采用Spearman秩相关分析Ki-67与T2WI信号强度、ADC值的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

41例NHL，化疗前肿瘤组织Ki-67阳性率为(53.17±29.36)%。根据Ki-67免疫反应评分(immunoreactive score, IRS)推荐标准[10]，弱阳性组11例，Ki-67阳性率≤25%；阳性组13例，Ki-67阳性率26%～49%；强阳性组17例，Ki-67阳性率≥50%。化疗后有变化组29例(图1)，无变化组12例。

图1 患者男，53岁，右侧筛窦及鼻道内NK-T细胞淋巴瘤 A～D.化疗前轴位抑脂T2WI示病灶呈混杂高信号(A)，T2WI信号强度为634.9，增强T1WI病灶明显强化(B)，DWI呈稍高信号(C)，ADC图呈低信号，ADC值为0.64×10-3mm2/s(D)；E～H.化疗后肿块体积明显缩小，轴位抑脂T2WI呈稍高信号(E)，T2WI信号强度为419.4，增强T1WI示肿瘤缩少(F)，DWI呈略高信号(G)，ADC图呈稍低信号(H)，ADC值为0.98×10-3 mm2/s

2.1 抑脂T2WI信号强度及ADC值比较 有、无变化组间化疗前T2WI信号强度及ADC值差异均无统计学意义(P均>0.05)。化疗后有变化组抑脂T2WI信号强度较前降低，ADC值较前增加(P均<0.001)；无变化组化疗前后T2WI信号强度及ADC值差异均无统计学意义(P均>0.05)；有变化组化疗后T2WI信号强度低于无变化组，ADC值高于无变化组(P均<0.001)。见表1。

表1 有、无变化组淋巴瘤化疗前后抑脂T2WI信号强度及ADC值比较(±s)

表1 有、无变化组淋巴瘤化疗前后抑脂T2WI信号强度及ADC值比较(±s)

组别抑脂T2WI信号强度化疗前化疗后t值P值ADC值(×10-3mm2/s)化疗前化疗后t值P值有变化组(n=29)590.95±40.39382.30±33.1631.414<0.0010.75±0.151.12±0.21-8.524<0.001无变化组(n=12)589.23±29.14538.74±22.841.9120.0820.76±0.150.80±0.16-2.1950.051t值0.152-17.341---0.2835.156--P值0.879<0.001--0.779<0.001--

2.2 Ki-67不同表达程度组间抑脂T2WI信号强度及ADC值比较 Ki-67表达弱阳性组、阳性组、强阳性组3组间抑脂T2WI信号强度及ADC值比较差异均有统计学意义(P均<0.001)，且T2WI信号强度依次升高，ADC值依次降低；组间两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 Ki-67不同表达程度组间抑脂T2WI信号强度及ADC值比较(±s)

表2 Ki-67不同表达程度组间抑脂T2WI信号强度及ADC值比较(±s)

组别抑脂T2WI信号强度ADC值(×10-3mm2/s)弱阳性组(n=11)549.70±26.830.93±0.06阳性组(n=13)590.83±22.92∗0.76±0.11∗强阳性组(n=17)616.51±27.08∗#0.63±0.10∗&F值22.45031.160P值<0.001<0.001

注：*：与弱阳性组比较，P<0.001；#：与阳性组比较，P<0.05；&：与阳性组比较，P<0.01

2.3 相关性分析 Ki-67表达与抑脂T2WI信号强度呈正相关(rs=0.890，P<0.001)，与ADC值呈负相关(rs=-0.904，P<0.001)。见图2。

图2 NHL组织Ki-67与T2WI信号强度、ADC值相关性散点图 A.T2WI信号强度；B.ADC值

3 讨论

Ki-67抗原是细胞核分裂增殖相关蛋白，与肿瘤发生及发展密切相关。目前Ki-67增殖指数应用较广，通过检测Ki-67表达水平可判断细胞增殖状态，进而评估肿瘤恶性程度。本课题组既往研究[11]表明，乳腺恶性肿瘤中，细胞增殖活性越强，Ki-67表达越高，肿瘤侵袭力越强。亦有文献[12]报道，Ki-67在NHL中呈阳性表达，其表达水平与NHL恶性程度密切相关，NHL恶性程度越高，Ki-67增殖指数越大，提示Ki-67表达水平可用于评估NHL细胞增殖程度，为制定个体化治疗方案及评估预后提供指导。

水分子的T2受水分子运动状态及所处环境影响较大。肿瘤组织T2WI信号强度变化的原因在于细胞和水分子等结构变化导致水分子横向弛豫率发生改变。化疗前淋巴瘤抑脂T2WI表现为中等或稍高信号，是由于肿瘤组织中大量的自由水使横向弛豫时间延长；化疗后瘤细胞被破坏，自由水含量减低，T2WI表现为信号强度逐渐减弱，肿瘤组织T2WI信号强度明显减低[13]。影响T2WI信号强度的因素较多，如坏死、炎症、水肿等，致使其在监测肿瘤治疗效果方面敏感度减低。MR检查中，脂肪信号能被T2WI抑脂序列充分抑制，使其能更清晰地显示淋巴结病变，进而能更敏感检出淋巴瘤病灶。

淋巴瘤细胞排列紧密，导致水分子扩散运动受限，DWI示肿瘤组织呈明显高信号，此点有助于与其他肿瘤及肿瘤样病变相鉴别[14]。有效的抗肿瘤治疗能破坏肿瘤细胞，使肿瘤细胞成分及水含量减低、细胞组织外间隙增大，肿瘤血管微循环灌注降低，且可使间质纤维化，导致ADC值发生相应改变。LIN等[15]对15例弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)患者化疗前后ADC值进行对比分析，结果显示ADC值可用于评价化疗对于DLBCL的效果。

本研究中有变化组化疗后抑脂T2WI信号强度较化疗前及无变化组化疗后降低，ADC值较化疗前及无变化组化疗后增加，且Ki-67表达与T2WI信号强度呈正相关、与ADC值呈负相关，表明T2WI信号强度及ADC值对于监测淋巴瘤疗效及评估预后具有一定价值。

综上所述，MR T2WI信号强度及ADC值可用于评估头颈部NHL患者Ki-67表达及化疗效果。但本研究样本量较小，需大样本量进一步验证；DWI显示体积较小淋巴结不够清晰，空间分辨率差，导致ADC易存在误差，判断病灶时需参考其他影像学资料，难以避免偏差。