桃红四物汤联合低分子肝素预防骨科术后深静脉血栓Meta分析

吕 玥，阎 姝，刘玉波，田书霞

深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是一种凝血功能障碍的疾病,近期研究发现炎症反应也参与DVT的形成，DVT是心血管疾病发病率和死亡率的重要原因之一[1]。DVT起病较急，若治疗不及时易导致血栓形成加重，严重者可引起肢体坏死,还有可能并发肺栓塞，造成生命危险[2]。多项临床研究表明，桃红四物汤联合低分子肝素可以降低骨科术后 DVT 的发生率，但未检索到相关系统评价。本文通过Meta分析对国内外报道的桃红四物汤联合低分子肝素预防骨科术后DVT的随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）进行系统评价，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索范围 全面检索Cochrane Library、EMbase、PubMed、JAMA、CNKI、维普和万方数据库中收录的桃红四物汤联合低分子肝素预防骨科术后DVT的随机对照研究（RCT），检索时限从建库—2020年6月。关键词：血栓、桃红四物汤、低分子肝素。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究设计为RCT，无论是否采用盲法；（2）研究对象为骨科手术患者，术前无凝血功能异常，且研究对象的基线情况具有可比性；（3）对照组术后皮下注射低分子肝素，联合组在对照组基础上联合桃红四物汤；（4）有明确的疾病诊断标准；（5）主要疗效指标包括DVT发生率、VAS评分、术后伤口引流量、PLT、RBC、APTT、PT、血红蛋白、D-二聚体水平、CRP等。

1.2.2 排除标准 （1）非 RCT ；（2）动物实验；（3）数据无法利用的文献；（3）重复发表文献；（4）桃红四物汤有加减药味的研究；（5）未能获取全文的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由两位研究者根据预先制定的纳入标准和排除标准独立进行筛选文献，手工检索和资料提取。

1.4 质量评价标准 根据改良的Jadad量表[3]对纳入文献进行方法学质量评价，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行数据分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，当试验结果显示同质性较好，即P＞0.1，I2＜50%时，Meta分析选择固定效应模型；如果同质性较差，选择随机效应模型。连续性变量以标准差（MD）表示；二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）表示，两者均采用95%置信区间（CI）表示。通过剔除质量较差的研究或选择不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图识别发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入情况 初检获得相关文献共118篇，通过阅读文献全文进一步筛选，最终纳入14篇[4-17]，总共1150例患者，其中联合治疗组576例，对照组574例。其中陈俊杰[4]对照组中2例由于治疗期间并发下肢深静脉血栓而中途退出，其试验组中l例术后第3d应用中药穴位贴剂后并发皮肤严重瘙痒、出现全身红斑等过敏表现，予抗过敏治疗并停药后缓解，退出试验，此3例数据不参与除DVT发生率外的统计处理。14篇文献均为中文文献，基线可比性较好，如患者年龄、疗程、诊断标准及治疗方法等基本相近。

2.2 纳入文献质量评价 根据改良的Jadad评分量表，14篇均为低质量研究，6篇[4-9]评分为3分，7篇[10-16]评分为2分，1篇[17]评分为1分。纳入文献质量不高原因可能是：（1）部分文献随机方法未提及或方法选择不恰当，如单双号分组或采用半随机方式分组；（2）未提及分配方案；（3）未提及盲法或采取单盲进行试验。

2.3 Meta分析

2.3.1 临床疗效 纳入14项研究，共1150例患者，各研究结果之间无统计学异质性（P=1.00，I2=0%）。选择固定效应模型进行Meta分析，联合组DVT发生率显著低于单用低分子肝素[RR=0.32，95% CI（0.20，0.51），P＜0.00001]，见图1。对纳入6项研究进行术后VAS疼痛评分的Meta分析，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝97%），选择随机效应模型，联合组VAS评分显著低于低分子肝素组[MD=-1.20，95%CI（-1.39，-1.02），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图2。对纳入6项研究进行术后伤口引流量的Meta分析，联合组术后伤口引流量显著低于低分子肝素组 [MD=-35.86，95%CI（-41.81，-29.90），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图3。

图1 两组患者术后DVT发生率的比较

图2 两组患者术后VAS疼痛评分的比较

图3 两组患者术后伤口引流量的比较

2.3.2 主要红细胞指标 对纳入7项研究进行PLT的Meta分析，联合组PLT显著低于低分子肝素组[MD=-9.49，95%CI（-13.33，-5.66），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图4。对纳入4项研究进行RBC的Meta分析，联合组RBC显著低于低分子肝素组[MD=0.29，95%CI（0.23，0.36），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图5。

图4 两组患者术后PLT水平的比较

图5 两组患者术后RBC水平的比较

2.3.3 主要凝血指标 对纳入6项研究进行APTT的Meta分析，联合组APTT显著低于低分子肝素组[MD=1.94，95%CI（1.33，2.55），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图6。对纳入6项研究进行PT的Meta分析，联合组PT显著低于低分子肝素组[MD=-0.18，95%CI（-0.37，0.01），P=0.07]，两者差异无统计学意义，见图7。对纳入3项研究进行血红蛋白的Meta分析，联合组血红蛋白显著低于低分子肝素组[MD=4.70，95%CI（3.25，6.15），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图8。对纳入7项研究进行D-二聚体的Meta分析，联合组D-二聚体显著低于低分子肝素组 [MD=-0.06，95%CI（-0.07，-0.06），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图9。

图6 两组患者术后APTT水平的比较

图7 两组患者术后PT水平的比较

图8 两组患者术后血红蛋白水平的比较

图9 两组患者术后D-二聚体水平的比较

2.3.4 主要炎症指标 对纳入3项研究进行CRP的Meta分析，联合组CRP显著低于低分子肝素组[MD=-1.63，95%CI（-1.94，-1.32），P＜0.00001]，两者差异有统计学意义，见图10。

图10 两组患者术后CRP水平的比较

2.4 用药安全性 14项研究中有两项研究报道了不良反应发生例数，无明显差异。无颅内出血、消化道出血及其他严重异常出血等严重不良反应报道。

2.5 发表偏倚分析 14篇纳入文献漏斗图见图11，其图型不完全对称，提示可能存在发表偏移。

图11 骨科术后DVT发生率的漏斗图分析

3 讨论

深静脉血栓形成（DVT）是由于血液高凝状态、血流滞缓、血管内膜损伤等病理因素引起静脉血液内环境失紊，血液的凝结性增高，阻塞静脉管道，引起局部和全身症状[18]。多数骨折术后患者需采取制动方式卧床休息，易造成下肢血液瘀滞，血液流变学的变化也是导致炎症的核心机制[19]。DVT的发生因素除了年龄、基础疾病等外，多为获得性危险因素引起，如长期卧床患者下肢血液瘀滞，另外机体处于应激状态时释放大量凝血因子，此外血管内皮损伤也会促进血小板的黏附聚集[20]。DVT常见于手术及长期卧床的住院患者，是严重创伤和骨科大手术后的常见并发症，国外文献中记载，髋部骨折术后的DVT发病率可高达40%～70%[21]，在未行任何干预措施的情况下，膝关节周围手术后患者的DVT发生率41%～85%[22]。

桃红四物汤，最早来源于清·吴谦《医宗金鉴》，方药为川芎、当归、白芍、熟地黄、桃仁、红花，主活血化瘀，为治疗血瘀血虚之症的常用验方。方中桃仁为主药，与红花相须为用，主活血化瘀之效，川芎行气止痛，助桃仁、红花活血祛瘀之势；当归、熟地黄、白芍养血补血。诸药配伍，共凑养血补血、活血祛瘀之功。故全方补血而不滞血，活血而不伤血，破中有收，诸药合用，方能达到活血行气、扶正祛邪之功效[23]。采用现代药物分析手段，成颜芬等[24]采用超高效液相色谱法测定了桃红四物汤中阿魏酸含量。研究发现，阿魏酸具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、抗氧化等药理作用[23]。王继陈等[25]采用高效液相色谱法检出了桃红四物汤水提液中红花黄色素，红花黄色素具有抗血栓形成、抗氧化、抗肿瘤等作用[26-27]。梁妙莲等[28]采用高效液相色谱法检出了桃红四物汤水提液中苦杏仁苷能够抑制血小板聚集以及抗炎效应[29-30]。因此，桃红四物汤能改善血液流变学异常及微循环障碍，改善患肢局部的血液供应状态，减少血瘀及并发症的产生[31]。

本研究发现在骨科术后预防DVT方面，桃红四物汤和低分子肝素组成的联合组优于低分子肝素治疗的对照组。同时由于纳入的研究均为单中心研究，之间存在较大的异质性，主要与中药给药剂量、给药途径、指标采集时间不完全相同等原因有关。陈俊杰[4]研究骨科术后联合组中桃红四物汤的给药方式为药物敷贴，而非口服给药，可能对观察指标积分有一定影响。年龄、性别、吸烟等多种因素可能引起 D-二聚体浓度升高，而合并应用二甲双胍、他汀类药物可能引起D-二聚体浓度下降[32]。通过对联合组和低分子肝素组相关指标的Meta分析发现，联合组在降低DVT发生率、VAS疼痛评分、术后伤口引流量以及改善PLT、RBC、APTT、血红蛋白、D-二聚体、CRP指标方面明显优于低分子肝素组，两组PT指标对比无统计学差异。因此，笔者认为联合组在预防DVT方面、减轻术后疼痛、减少术后出血、抗血小板、抗凝以及抗炎方面与低分子肝素组相比具有一定的优势，提示桃红四物汤联合低分子肝素预防骨科术后DVT疗效优于单用低分子肝素，且减少术后下肢深静脉血栓的形成，而且还能够有效发挥补血作用，恢复血容量，减少出血，改善术后贫血状态，同时减轻患者的疼痛感受，其安全性及有效性较单独应用低分子肝素高，值得临床深入研究与推广应用。

本研究的局限性主要是原始研究文献质量较低，没有英文文献纳入，多数文献未提及盲法，因此对研究的结果可能存在一定的影响，降低了研究结论的真实性。桃红四物汤为我国经典名方，目前的研究仍局限在国内单中心研究，建议开展更多高质量、多中心、大样本的随机对照临床试验，同时结合中医疗效评价指标，体现中医药优势特色。