高危型人乳头瘤病毒持续感染的危险因素的研究进展

周娟，许慧

（1 右江民族医学院，广西 百色；2 文山州人民医院妇产科，云南 文山）

0 引言

宫颈癌是常见女性肿瘤中危害女性身心健康最大的生殖系统肿瘤[1]。目前关于宫颈癌的发病机理尚未彻底研究清楚，但大量数据表明，高危型人乳头瘤病毒持续感染是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发生发展的主要因素。全世界高危HPV 感染的患病率为10.4%，在一些发展中国家可能高达36.5%。80%女性在一生中都会感染HPV。大多数患者呈一过性感染，无任何症状和体征，机体可利用免疫防御清除HPV 病毒，但其中10%-15%的患者病毒持续感染，高危型HPV 持续感染10-15 年宫颈从上皮内瘤变慢慢发展为宫颈癌。但是持续性感染的概念目前尚未达成一致。目前一般认为，同一个患者间隔半年至一年2 次或2 次以上宫颈 HPV 检测结果提示同一个型别的感染即可诊断为持续感染[2]。导致HPV 感染及持续感染的危险因素是我们关注的重点，根据相关研究结果，可能与下列因素有关，比如吸烟、多性伴侣、初始性生活过早、过度服用避孕药、自身免疫力低下、内分泌紊乱、阴道炎等，本文从HPV 感染的基因型、性生活及婚育史、不良生活习惯、年龄、阴道微环境改变、免疫因素等方面对高危型人乳头瘤病毒持续感染的可能危险因素进行探讨。

1 病毒因素

HPV 是一组双股DNA 病毒，根据DNA 序列数据识别出的超过200 种HPV 类型，显示出基因组差异，其中约40 余种可感染人类。HPV 高病毒载量是导致其持续感染的原因之一，第二代杂交捕获技术半定量检测病毒载量≥1.0pg/ml时，持续感染的风险明显增加。流行病学显示，约99%宫颈癌前病变和宫颈癌是由高危型HPV 持续感染引起，而70%宫颈病变与HPV16、18 型的持续感染相关，在中国可引起84.5%的宫颈癌，占比更高，根据目前的研究报道认为其是致病性较高的两个亚型，而其他一些HPV 型别有地区、种族、民族等差异性。HPV 亚型不同，病毒载量不同，发生的宫颈病变概率也不同。研究显示，HPV16 病毒载量随疾病严重程度的增加而增加，而HPV18 则不增加。陈雪等研究表明，HPV 亚型不同转阴的时间不同，转阴时间最长的前5 个亚型分别是16、56、35、18、53 型，其平均转阴时间均大于14 个月。而病毒的多重感染的持续时间比单一亚型感染时间长，病毒自然转阴时间长[3]。Rachael Adcock 等的研究发现HPV 的基因型和病毒载量与宫颈病变相关，而病毒的多重感染与宫颈病变关系不大。除了HPV39 和68 外，所有的高危型HPV类型中，随着病毒载量水平的增加宫颈病变风险增加。HRHPV 病毒载量越高，DNA 复制就越活跃，机体免疫更难清除病毒[4]。

2 机体因素

2.1 性生活及婚育史

研究发现初次性生活≤20 岁、性伴侣较多以及性生活较频繁容易对宫颈造成创伤，在修复过程中由于阴道菌群、化学物质等因素的刺激，引起宫颈移行带区鳞状上皮化生，为HPV 感染提供了可乘之机。薛秀娟等发现性伴侣人数大于2 个、初次性行为年龄＜18 岁是HPV 持续感染的独立危险因素，而性生活频率是否与高危型 HPV 持续感染有关还不确定[5]。初次性交年龄过小，宫颈防御系统尚未发育成熟，容易受各种细菌及病毒的感染。除此之外，人工流产次数多，导致宫颈损伤，宫颈免疫防御遭到破坏，容易引发多种宫颈疾病。第一次怀孕年龄大和怀孕次数多是导致HPV 持续感染的高危因素，性生活前后清洗外阴能够减少HPV 持续感染的风险[6]。相关研究发现，阴道分娩次数≥4 次的女性比≤1 次的女性感染高危型HPV 风险高出2 倍，可能的原因是每次分娩会对女性宫颈造成一定程度的创伤，再加上女性在妊娠期间类固醇激素增加以改变母体免疫系统有助于胎儿宫内生长，免疫力低下，HPV 的清除能力也下降[7]。有研究指出，避孕套的使用可明显降低HR-HPV 感染的危险性。其性伴侣使用避孕套避孕的女性中，HPV 感染的风险降低了80%，使用避孕套6 个月的女性宫颈上皮内瘤变清除率升高20%[6]。WHO 国际癌症研究会的一项研究发现，口服5-9 年避孕药的妇女增加了HR-HPV 感染风险，发生宫颈癌的概率明显增加。

2.2 年龄

年龄是影响高危型人乳头瘤病毒持续感染独立危险因素[8]。大部分研究表明，HPV 感染年龄呈双峰分布，国内北京调查显示呈30-34 岁和40-44 岁2 个高峰，而国外研究显示分别在20-24 岁、40-49 岁出现高峰。随着年龄增长，机体清除HPV 时间越长，持续感染率越高，特别是≥50 岁年龄组病毒清除平均时间及中位清除时间最长，可能与围绝经期及绝经后妇女血液循环中雌激素水平降低，单核细胞增生，一些免疫调节物质生成减少引起神经内分泌、免疫功能失调有关。 随着人们观念的变化，人们对性认识逐渐开放，年轻女性中性传播疾病发生率升高，高危型HPV 持续感染发病率升高。

2.3 不良生活习惯

2.3.1 吸烟

吸烟不仅会导致DNA 加合物和链断裂，而且会独立导致HR-HPV 感染的细胞中病毒载量的增加。同时诱导E6 和E7 的表达升高，导致P53 基因突变，从而增加了HPV 感染的持续性[9]。另一个方面烟草中的亚硝胺及芳香族碳氢化合物等致癌物质可破坏细胞DNA，降低宫颈上皮细胞免疫防疫功能，增加高危型 HPV 侵袭概率。

2.3.2 饮食

国内外研究结果显示，多吃富含维生素、高纤维的食物，比如青菜、水果、大豆等，可以更好地预防宫颈癌的发生。新鲜水果、蔬菜富含的维生素A、C、E 和β-胡萝卜素等抗氧化成分，可以抑制体内合成亚硝基化合物和多环芳烃类，从而防止肿瘤的发生。Ding L 等人通过在体外研究不同浓度的叶酸对未感染HPV 的细胞和感染HPV16 型细胞的增殖、凋亡情况，结果表明随着叶酸浓度增加细胞凋亡数增加，但叶酸与HPV 相互作用的机制有待进一步研究。杨敏等研究表明HPV 载量及血清叶酸水平会对宫颈上皮内瘤变Ⅲ级患者转归产生潜在影响，叶酸缺乏以及HPV 载量高与潜在预后不佳存在关联[10]。古扎努尔阿不都西库尔等研究结果显示，HPV 阳性患者血清中维生素A、维生素D3、叶酸和维生素B12的浓度低于HPV 阴性者，维生素C 可以有效预防HPV 感染[11]。

2.3.3 阴道微环境改变

健康妇女阴道内微生态系统是一个动态且相对平衡的体系，是以乳杆菌为优势菌群的50 多种微生物与宿主、环境相互协调、相互制约以维持阴道微生态平衡。一旦平衡打破，条件致病菌过度生长，将会导致各种阴道炎，生殖道持续感染容易使宫颈的防御屏障受损，使HPV 有可乘之机，侵入宫颈上皮基底层，使高危型感染持续。阴道微环境改变与人乳头瘤病毒HPV 感染之间存在相互关系。通过影响乳酸杆菌数量及产H2O2能力，调节阴道微生态的平衡对HPV 感染的转阴有一定的用处，调节阴道免疫状态，从而影响HPV 感染[12]。李宇雄等为分析高危型HPV 感染与女性生殖道常见病原菌的关系，结果发现高危型HPV 感染高危因素与阴道毛滴虫、假丝酵母菌感染无关，但与沙眼衣原体、细菌性阴道病、解脲支原体感染息息相关[13]。

2.3.4 免疫因素

免疫缺陷是高危型HPV 感染持续存在的重要因素，抗原耐受、宿主防御不可逆损害、HPV 抗原特异性、效应细胞无法到达感染中心，导致宫颈上皮HPV 大量表达E6 和E7 蛋白。机体感染HPV 后，大多数可自我防御清除HPV 病毒，如疾病、应用免疫抑制剂患者免疫力下降，甚至一些研究表明患者异常的精神状态、缺乏休息等均可以引起机体免疫力下降，使机体清除HPV 能力下降，使病毒处于持续感染状态。

3 小结

综上所述，HPV 持续感染的因素比较复杂，病毒载量、性生活及婚育情况、年龄、吸烟、饮食、机体免疫因素等与高危型HPV 持续感染息息相关[14]。需深入了解这些危险因素，尽量避开这些因素，预防宫颈HPV 的持续感染。我们可以从以下几个方面来预防。一是积极宣传健康保健知识，有意识地避免一些引起HPV 感染的高危因素，如延迟第一次性生活时间、减少怀孕及流产次数、保持良好的性卫生习惯、不与多人发生性行为、避免长期口服避孕药；选择避孕套避孕；每年行一次宫颈癌筛查等。二是改善不良生活习惯：提倡禁烟，并加强对经常暴露在吸烟环境的女性进行宫颈癌筛查；饮食方面多吃新鲜蔬菜、水果、高纤维食物、蛋类等食物，做到均衡饮食；强身健体，增强机体免疫力，可以有效预防HPV 持续感染的发生。三是积极治疗阴道炎症及各种宫颈炎症，勤换洗衣物、床单、被套，注意个人卫生，临床上阴道分泌物提示细菌性阴道病、解脲支原体、衣原体感染阳性时，应加强高危型HPV 筛查，有助于早期发现无症状宫颈癌，以便尽早治疗。四是注射HPV 疫苗：2016 年ACIP 将HPV 疫苗列入成人免疫接种计划中，但只建议26 岁以下成年人使用。近几年有研究显示即使有过性生活，感染过HPV，甚至发生宫颈病变，HPV 疫苗仍可起预防作用。2019 年12 月份，我国首批国产重组双价HPV 疫苗上市，适用于9-45 岁，针对HPV16/18 型。但人们对宫颈癌疫苗的认知度和接受程度偏低，国家相关部门应积极开展健康教育活动，使人们更加深入了解宫颈癌及宫颈癌疫苗相关知识，做到预防为主，早发现、早治疗，才能更好地降低我国宫颈癌的发生率。