炎症性肠病的胰腺表现

李秋瑾 唐佳惠 周建明 莫剑忠

江苏省苏州永鼎医院消化内科1(215200) 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科2

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组长期反复发作的胃肠道特异性炎症性疾病，临床上主要包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，以及近年提出的未定型结肠炎(indeterminate colitis, IC)。UC早在18世纪即已被提出，CD的提出则是在20世纪20年代末，迄今也已有近百年历史。随着时间的推移，IBD病例益发增多，近半个世纪以来，西方国家发生更频，目前UC发病率和患病率分别为(8～14)/10万和(120～200)/10万，CD则分别为(6～15)/10万和(50～200)/10万[1]。进入20世纪以来，我国的IBD患病率也明显增高。长久以来，尽管IBD的发病机制仍未完全阐明，但对其认识已有相当大的提高，并发现除了病变本身引起的胃肠道症状外，一些其他器官、系统也可能因受到不同程度的损伤而出现相应临床症状，即IBD的肠外表现(extraintestinal manifestations, EIM)。EIM常出现于关节、皮肤、肝胆系、眼，甚至肺、心脏、胰腺或血管系统，其可由IBD本身所致，也可由IBD治疗药物所引起。EIM显著影响IBD患者的功能状态和生活质量，其发生率报道不一，为6%～47%[2]。本文对IBD患者可能出现的胰腺表现进行概述，并简要阐明其发生机制。

20世纪50年代初有学者对UC患者行尸检胰腺病理学检查，发现53%的患者有胰腺腺泡扩张的间质性胰腺炎，13%有间质纤维化和腺泡萎缩[3]。其后一项CD患者尸检胰腺病理学研究发现38%的患者有胰腺纤维化[4]。上述发现表明IBD患者存在胰腺异常者并不少见，且可能被低估。IBD患者的胰腺异常包括急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)以及无症状胰功能不全、血清胰酶升高、影像学异常等[5]。

一、AP

AP是最常与IBD相关的胰腺疾病，在IBD患者，尤其是CD患者中的发生率明显高于总体人群，女性发病多于男性[6-7]。我国台湾地区一项队列研究[8]显示，IBD患者的AP总体发生率是非IBD患者的3.56倍。德国一项回顾性研究[9]分析了825例CD患者10年随访期内的AP发生情况，结果显示AP发生率为1.4%，年轻人和活动期CD患者更易发生AP。AP首次发作先于IBD诊断在儿童中发生的概率明显高于成人[10]。

IBD患者发生AP的主要原因是胆石症、药物和解剖异常，少见原因有高三酰甘油血症、高钙血症，以及一些临床干预如ERCP、气囊小肠镜检查等[5]，饮酒则是更为少见的病因。

1. 胆石症：胆石症是IBD患者发生AP最常见的病因之一。胆石形成与CD之间存在强相关性，CD患者的胆石症患病率为11%～34%，高于总体人群的5.5%～15%，亦高于UC患者，UC与胆石形成似无明显相关性。结石直径大(>2.5 cm)和多发性小结石(<3 mm)的并发症发生风险较高[11]。Fousekis等[12]的研究中，220例IBD患者行腹部影像学检查，其中32例(14.5%)发现胆石。在CD患者中，胆石症的发生与病变部位(回结肠)、病程(>15年)、临床复发频次(>3次)、回肠切除长度(>30 cm)以及多次或长期全肠外营养有关[13]。病变位于回结肠者胆盐吸收不良，其肠-肝循环减少，胆汁中的胆红素浓度升高；回肠切除导致肠道吸收面积减小；全肠外营养和长期禁食使胆囊排空减少。上述因素都可导致胆泥产生和胆石形成。

2. 药物：已知若干用于IBD治疗的药物可能诱发AP，巯嘌呤类药物如硫唑嘌呤(AZA)、5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂、甲硝唑以及糖皮质激素都可能引起AP，即所谓的药物性AP。

①AZA及其活性代谢物6-巯基嘌呤(6-MP)：西班牙一项纳入3 931例IBD患者的长期随访研究[14]显示，AZA诱导AP的年发生率为4%。此种药物相关不良反应是非剂量依赖性的，女性和吸烟可增加其发生风险。较之UC，CD患者发生AZA相关AP的风险更高。Chun等[15]对174例接受AZA维持缓解治疗的韩国IBD患儿进行分析，结果显示AP发生率为7.5%，高于在成人中报道的数据。AZA用于治疗其他疾病时罕见AP发生[16]。

AZA诱导AP发生的机制可能涉及患者对AZA的过敏反应及其直接毒性作用，其发生可由遗传易感性所介导[16]。据报道，人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原基因多态性与AZA诱导AP发生密切相关[17]。此外，CD患者发生AZA诱导的AP还可能与自身抗体的产生有关。AZA相关AP病情往往较轻，停药后可缓解。

②5-ASA制剂：文献报道5-ASA及其相关药物如奥沙拉嗪、美沙拉嗪、柳氮磺砒啶以及4-ASA等与IBD患者的AP发生有关，但较为少见。英国报道的5-ASA相关严重不良反应中，美沙拉嗪相关AP的报告率是柳氮磺砒啶的近7倍(7.5/100万处方对1.1/100万处方)[18]。美沙拉嗪诱导的AP发生于开始用药后2 d～2年不等，但多发生于开始用药后前6周内，停药后4 d内可缓解。

③甲硝唑：有关甲硝唑在IBD患者中引起AP的报道较少，其作用是非剂量依赖性的。发生机制可能是在肠腔内有氧条件下，甲硝唑经氧化还原循环产生过氧化氢、超氧化物以及其他自由基，继而引发AP。

④脂肪乳剂：CD患者使用脂肪乳剂后发生AP已见诸报道。有学者指出，继发于静脉输注脂肪乳剂的高三酰甘油血症(发生率为6.7%～26%)可能与AP发生有关，尤其是在存在三酰甘油代谢紊乱的患者中[19-20]。此外，脂肪乳剂中包含的部分不饱和脂肪酸(UFA)具有促炎和免疫活性作用[21]，也可能通过磷酯酶A2、血小板激活因子、活性氧自由基的释放以及UFA代谢产物本身引起局部胰腺腺泡损伤[22]。

⑤生物制剂：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抗体等生物制剂用于治疗IBD时甚少有引起药物性AP的报道。甚至有研究[23]报道，在使用美沙拉嗪和(或)巯嘌呤类药物治疗IBD时，加用抗TNF-α治疗可降低AP发生风险。

⑥其他：在IBD患者中，与糖皮质激素和环孢素相关的AP极为罕见。

3. 解剖异常：CD病变位于十二指肠者，可出现壶腹部炎症、十二指肠腔内压力升高，或十二指肠-胰腺瘘管形成，或十二指肠与主胰管(Wirsung管)之间瘘管形成。在UC患者中，原发性硬化性胆管炎(PSC)可引起胆汁反流，因有远端胆管和胰管狭窄，可致胆泥流入胰管引发AP，且PSC患者有25%存在胆石，可进一步增加AP发生风险。

4. 其他：有研究[24]报道B型血是胰腺炎的独立致危因素。Teich等[25]的研究指出，B型血与IBD患者，尤其是吸烟者之AZA诱导的AP相关。

二、CP

CP系指胰腺实质长期、进行性的纤维-炎症性不可逆损害，伴有胰腺外分泌和内分泌功能减退。针对CP与IBD之间关系的研究报道较少。Heikius等[26]的研究纳入237例IBD患者，并分析了其中胰酶升高或经对氨基苯甲酸(PABA)排泄试验诊断为胰腺外分泌功能不全患者的ERCP检查结果，发现8.4%(20/237)的IBD患者存在胰管异常。Toda等[27]报道16.4%(13/79)的UC患者存在CP胰管异常表现，其中5例为主胰管扩张和狭窄并存，5例胰管弥漫性狭窄，3例胰管分支扩张而主胰管正常，对照组非UC患者则无一例发现胰管异常。一项研究[28]对法国南部3所医院15年间的病例进行复习，仅发现2例CD患者和6例UC患者合并CP,进一步的文献复习检索出14例CP合并CD,6例CP合并UC，CP在IBD患者中的总体发生率为1.2%；CD与UC患者的CP发生时序有所不同，前者56%的患者CP发生于CD起病后，而后者则58%发生于UC起病前。此外，UC相关CP的胆管累及、体质量减轻、胰管狭窄亦可与CD相关CP相鉴别。在UC相关CP中，42%为全结肠炎。

IBD相关CP需与钙化性CP(CCP)鉴别：①CCP的发病与饮酒关系密切，多见于男性，而IBD相关CP中UC男、女比为3∶10，CD为6∶10；②CCP最常见的症状是腹痛(80%以上)，IBD相关CP则较少出现腹痛(UC 16%，CD 48%)；③典型CCP可出现胰腺钙化和假性囊肿，IBD相关CP几乎不存在这些表现[28]。

三、AIP

AIP是一种少见而独特的胰腺炎症，以临床上时常出现无痛性黄疸、可能出现胰腺肿块、组织学上有淋巴浆细胞浸润和纤维化以及激素治疗有效为特征[29]。AIP可发生于IBD患者，但发病率报道不一。日本一项纳入1 751例IBD患者的大宗病例分析共检出7例AIP，患病率为0.4%[30]。与总体人群相比，AIP患者的IBD发生风险增加12～15倍.[31]，主要发生于UC患者；在AIP患者中，UC发病率为1.6%～35%[32]。

根据AIP国际共识诊断标准[29]，AIP可分为两种亚型。1型为IgG4相关性疾病(IgG4-RD)，患者多为50岁以上的男性，血清IgG4水平升高，且有多脏器累及，典型组织学表现为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎，以及胰腺中有大量IgG4阳性浆细胞，激素治疗有良好疗效。2型AIP病变仅限于胰腺，胰管内有颗粒细胞性上皮损害，多影响30～40岁的年轻患者，男、女比例相当，血清IgG4水平正常。IBD与1型和2型AIP可能都有关，但与2型关系更为密切，20%～30%的2型AIP患者合并IBD，尤其是与UC密切相关[33]。Lorenzo等[34]的多中心回顾性研究纳入91例接受(5.7±4.9)年随访的AIP-IBD患者，其中89例为2型AIP，近2/3为AIP-UC；在UC患者中，直肠炎与AIP独立相关；AIP-IBD患者的结肠切除率显著高于单纯IBD患者。此外，应注意AIP患者可能同时存在IgG4相关性结肠炎，临床上许多AIP患者合并有与IBD表现相似的IgG4相关性结肠炎。

IBD与AIP相关的机制不明，免疫介导机制可能参与其中。尽管AIP患者可检出多种自身抗体，但均非该病的特异性抗体。

四、胰功能不全

IBD患者可因胰腺受损致外分泌功能减退。据报道，18%～80%的IBD患者存在胰功能不全。临床上，胰腺外分泌功能不全者可因肠腔内胰酶活性降低而发生消化、吸收不良。一项以粪弹性蛋白酶-1为参数的研究[35]显示，14%的CD患者和22%的UC患者存在胰功能不全；粪便溏薄、排便较频，以及有手术史者发生胰功能不全的风险增加。另一项以促胰液素-雨蛙素试验为参数的研究[36]发现，58%的CD患者和80%的UC患者脂肪酶水平降低。Heikius等[26]开展的横断面研究对237例未经选择的IBD患者行PABA排泄试验，结果显示21%的患者尿液中PABA排泄减少，提示存在胰腺外分泌功能减退。

五、胰腺自身抗体

部分IBD患者存在针对胰腺外分泌的胰腺自身抗体(PAB)。CD患者的PAB检出率为20%～30%，UC患者检出率为2%～9%[37]，非IBD患者不到4%。胰腺酶原颗粒糖蛋白2(GP2)被认为是PAB的主要靶抗原[38]。一项纳入169例CD患者和102例UC患者的研究[39]显示，CD患者的血清抗GP2 IgG/IgA阳性率显著高于UC患者(30.2%对8.9%)；抗GP2 IgG与CD狭窄伴有肛周病变的疾病行为显著相关，诊断时年龄≤16岁者更易检出抗GP2 IgA/IgG。另一项研究[40]分别纳入225例CD患者和225例UC患者，同样发现CD患者的抗GP2阳性率高于UC患者(26.2%对6.7%)，且更多见于有手术史者；此外，抗GP2的出现还与CD回肠炎症相关。CUZD1亦为PAB靶抗原，抗CUZD1同样更常见于CD患者，并与CD回结肠和肛周病变相关[41]。值得注意的是，其他多种消化系统疾病中也可检出PAB，如活动性和难治性乳糜泻、无IBD的PSC、胆管癌等。

六、无胰腺炎证据的血清胰酶升高

临床上，高胰酶血症在IBD患者中并不少见，包括淀粉酶和(或)脂肪酶升高，可发生于8%～21%无肾功能不全、唾液腺疾病、巨淀粉酶血症等病因的IBD患者中，与IBD活动度似无明显相关性。一项前瞻性研究[42]纳入136例IBD患者(CD 66例，UC 70例)，对在3个月的观察期内出现脂肪酶和淀粉酶水平升高的患者进一步行另3个月的随访，结果发现其中14%为无症状性淀粉酶和脂肪酶升高，升高程度与疾病活动度无关。Liverani等[43]报道了一例UC患者使用AZA后相继出现血清脂肪酶和淀粉酶升高但无胰腺炎临床表现，停用AZA一年后胰酶仍处于高水平状态。Ihekweazu等[44]对IBD患儿的研究发现其中20%有无症状性高脂肪酶血症，并指出高脂肪酶血症可能是IBD患儿最常见的非特异性并发症。对于血清淀粉酶水平升高但尿淀粉酶并不升高的患者，应考虑升高的淀粉酶可能并非来自胰腺而是源于其他器官，如由唾液腺所分泌。

对于无症状性血清胰酶升高有多种解释：一是认为胰酶升高系由IBD潜在累及胰腺所致，针对胰腺外分泌的自身抗体直接损伤胰腺，使胰酶渗漏至血液中；二是炎症肠黏膜通透性增加，使肠腔内的胰酶被异常再吸收至血液中；亦有观点认为IBD患者中观察到的血清胰酶升高可能与小肠和结肠内的胰腺外脂肪酶/淀粉酶释放有关，一旦炎症活动度增加，这些胰酶会被过度吸收。高淀粉酶血症的另一可能解释是巨淀粉酶血症，即血液中的淀粉酶与其他大分子物质结合形成复合物或自身形成大分子多聚体，因无法被肾小球滤过而导致持续性血清淀粉酶水平升高。

七、结语

包括胰腺异常表现在内，IBD患者的EIM发生率颇高，且多种EIM可能并存，1个EIM的出现可能使其他EIM的发生风险增加，高达1/4存在EIM的IBD患者倾向于有多个EIM(高达5个)联合发生。IBD诊断与EIM出现的时序不一，EIM可发生于IBD诊断之前、之后或同时出现，25.8%的病例首个EIM发生于IBD诊断之前。EIM涉及多个器官、系统且多种多样、错综复杂，临床工作者应予足够重视，仔细了解患者病情，综合思考，必要时与其他有关科室合作，给予恰当的检查，以尽早确立诊断。除对IBD本身的治疗外，对受累脏器也应予针对性治疗。成功治疗EIM对于改善IBD患者的生活质量十分关键。抗TNF-α治疗对IBD患者的EIM具有重要意义[2]。