Menkes病颅内MRI表现及基因变异类型对照分析

张炜，张维，杨明，郭虎，李红英，高修成

Menkes病是一种罕见由于ATP7A基因突变导致铜离子吸收及代谢异常，引发神经系统受损为主的x染色体连锁隐性遗传疾病。ATP7A基因突变类型多样，且颅内MRI表现有一定共性。本文回顾性分析6例Menkes病的颅内MRI表现，并初步探讨不同基因变异类型之间影像表现的共性和差异。

材料与方法

1.临床资料

回顾性分析2014年-2018年在本院就诊、基因检测明确且有完整颅内MRI资料的6例Menkes病患儿的病例资料。均为男性，月龄3～6个月，平均4.6个月，早产儿2例。患儿初诊的主要临床表现有精神状态差、运动发育及智能量化评估落后、反复抽搐和肌张力增高，其中2例患儿伴有明显皮肤白皙及毛发稀疏体征。实验室检查及专科检查结果：脑电图及听觉诱发电位异常2例(2/3)，高乳酸血症1例(1/2)，低铜蓝蛋白血症2例(2/2)，2例行血尿代谢筛检实验均提示正常。遗传代谢病基因检测方法为靶向捕获-高通量测序，依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)发布的基因变异指南，对单基因遗传病致病基因进行检测及解读。本组中3例患儿有相关MRI随访结果，随访时间5～33个月。

2.MRI检查

使用Siemens Magnetom Avanto 1.5T和Philips Ingenia 3.0T磁共振仪和Matrix头颈联合线圈，6例均行常规MRI(包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR和DWI序列)扫描，其中2例行MRA检查。扫描序列和参数：FSE T2WI(TR 5000 ms、TE 85 ms)，T1WI序列(TR 2000 ms，TE 10 ms，TI 860 ms)，T2-FLAIR序列(TR 8500 ms，TE 90 ms，TI 2500 ms)，DWI采用单次激发平面回波成像序列(TR 3500 ms，TE 99 ms，b值取0和1000 s/mm2)；层厚5 mm，间距0.5 mm，视野22 cm×22 cm。MRA图像后处理：在后处理工作站进行图像后处理，获得3D多平面重组图像，重建层厚以显示目标血管最佳为准，重建范围5～200 mm。

3.图像分析

有2位放射科高年资医师采用双盲法评估患儿所有颅内MR图像上的异常信号变化及分布，对脑萎缩改变、脑叶肿胀、局灶性白质病灶、基底节区异常信号、扩散异常信号、硬膜下积液/积血和颅内血管卷曲的程度进行等级评估(不明显、可见及显著)[1-3]，有异议时由第三位高年资医师参与讨论和复核，达成一致意见。局灶性白质病灶指分布于非基底节区的无特定形态的T2WI上片状高信号且DWI上等信号区域。

结 果

6例Menkes病患儿的ATP7A 基因变异均遗传自母亲，符合x染色体连锁隐性遗传方式，其中1例患儿的姐姐亦表现为ATPA7基因杂合变异，但并无明显相关临床表现。ATPA7基因检测结果：错义变异3例(3/6)、移码变异2例(2/6)、剪切变异1例(1/6)。其中，错义变异组中，1例为双位点(p.Leu586Val和p.Gln704Arg)突变，2例为单点突变(分别为p.Ala159Thr和p.Ile612Val)；移码变异组中有1例表现为终止密码子前移。

6例Menkes病患儿首次行常规颅脑MRI检查，脑内病变的特征为多样性及多发性，主要表现包括脑萎缩样改变(6/6)、基底节区异常信号(6/6)、颅内卷发状迂曲血管(4/6)、脑叶肿胀(3/6)、脑实质内扩散异常信号(3/6)和局灶性白质异常信号(2/6)。上述脑实质内异常改变的分布位置多样：肿胀脑叶以双侧颞、枕叶受累为著，表现为脑回模糊，皮层下白质在T2WI和ADC图上呈高信号；基底节区异常信号多表现为双侧不对称分布的长T1、长T2信号，在T2-FLAIR序列上信号增高不明显，部分病灶(3例)在DWI上可见扩散受限表现；除上述基底节区，1例患儿在DWI上亦可见侧脑室旁异常信号(图1～2)；而灶性白质异常信号散在分布于双侧额枕叶和侧脑室周围。颅内MRI表现与基因变异类型的关系见表1。

表1 6例Menkes病患儿颅内MRI表现及基因突变类型

3例随访患者初诊后均接受相关神经营养支持治疗，其中错义变异(单位点)2例，颅内MRI表现较初诊变化不明显，主要表现为轻度脑萎缩样改变、髓鞘化延迟及脱髓鞘样白质病灶，其中1例患儿随访时间达33个月。而另1例移码变异(终止密码子前移)的患者在随访时复查MRI，显示脑萎缩表现较前加重，并出现明显的硬膜下积液，脑叶肿胀明显，脑实质内扩散异常信号区(DWI高信号、ADC图呈低信号)较前无明显改善，除基底节区外，胼胝体膝部、皮层及皮层下区亦出现扩散异常信号，部分皮层下异常信号呈软化灶样改变(图3～4)。

讨 论

Menkes病是一种极罕见的x连锁隐性神经退行性遗传疾病，伴有严重的铜代谢障碍。在日本其发病率仅约为存活胎儿的1/35万[4]，略低于欧美国家。患儿发病早期多表现为癫痫(大小发作)、肌张力减退、运动发育滞后和认知功能障碍等，皮肤白皙和低色素性松脆卷发是Menkes病患儿的重要特征性表现，但在日本对Menkes病的普查中，发现新生儿中早期出现肤色及发质异常者仅占15%，本组病例中仅2例患儿有此体征，多数患儿产后早期头发浓密，未显示此临床表现，值得注意。

ATP7A基因突变导致肠粘膜细胞及高尔基小体相关铜泵功能受损，诱发铜离子吸收和利用障碍，导致酪氨酸酶、赖氨酸氧化酶、细胞色素C氧化酶、肽基甘氨酸-α-酰胺单氧化酶(PAM)及多巴胺-β-羟化酶(DBH)等诸多重要铜依赖相关酶的合成和功能丧失是Menkes病的主要发病机制，也是影响患儿神经系统发育及毒性作用的主要因素，亦是导致患儿颅内多样病灶分布的MRI表现的病理生理基础[5]。如：赖氨酸氧化酶的减少影响了多系统结缔组织的发育，使得动脉弹性降低、迂曲；PAM和DBH参与多种神经递质和神经肽的合成，在神经系统的发育过程中发挥着重要作用；其次，细胞色素C氧化酶是氧化磷酸化所必需的13-亚基铜的依赖酶，其活性降低亦导致线粒体呼吸链功能受损。铜相关酶类功能的缺失不仅影响神经系统发育，也可诱发其它系统的异常表现，如Menkes病患儿多伴发膀胱憩室、斜疝和骨质发育异常等病变，目前认为这些病变均与赖氨酸氧化酶缺乏有关。

综合国内外相关病例报道，Menkes病患儿的常见颅内MRI表现，主要有颅内血管曲度增加、多样的白质信号异常、脑叶肿胀、脑萎缩样改变、基底节异常信号及硬膜下积液/积血等，且具有一定特征性，与脑炎及诸多代谢性脑病的MRI表现有一定差异，可资鉴别。本组颅内MRI影像学表现与国内外报道基本一致，脑萎缩样改变、基底节区信号异常是本组病例共性表现。有研究表明脑实质能量代谢紊乱、部份神经递质及神经肽合成减少引发神经元的丢失、异形及异位，是导致脑灰、白质广泛萎缩样改变的重要因素[6]，此表现还可累及海马、纹状体和背侧丘脑，同时常伴有异常星形胶质细胞增生，这种萎缩样改变不仅局限于端脑，随着蒲肯氏纤维的缺失，小脑亦可有显著改变，但是由于新生儿早期母体铜离子代偿及脑叶肿胀，使脑沟池增宽加深、脑回纤细及脑室增宽等诸多萎缩样征象不易觉察，随病程进展上述改变可逐渐加重。而多发白质病灶(T2WI上呈高信号，DWI上呈等信号)预示着神经元丢失后白质次级退化及脱髓鞘样改变，亦是脑实质受损的重要征象，本组病例中大龄患儿上述白质病灶更为典型。有研究者指出，部分脑室周围白质病灶在DWI上呈高信号，是由于铜依赖酶代谢障碍导致线粒体功能受损，继而引起代谢性细胞毒性水肿，可考虑作为本病特有的征象[7]。本组中有1例患儿的脑室旁扩散异常信号与上述研究中描述的表现类似。最值得注意的是，本组中基底节区受累的比例(6/6)明显高于其它的病例报道，主要表现为长T2信号，且部分病灶在DWI上呈高信号改变，具有一定参考意义。Manara等[8]指出，MD患儿基底节区的这种双侧非对称性异常信号并不少见，不应该被忽视，而病变在DWI上信号增高提示细胞毒性水肿亦参与深部灰质损害。

颅内扭曲血管及脑叶肿胀亦是Menkes病较典型的影像特征，近75%的MD病例报告提示有颅内动脉曲度增加，本组中4例患儿在T2WI上可观察到颈内动脉、基底动脉、Willis血管环及其远端分支呈扭曲、延长、卷发样改变，与相关文献描述一致，而MRA更有助于显示血管迂曲改变，可作为重要的补充检查手段[1]。有作者指出这种迂曲血管的通透性增高、血流流速不稳定、甚至可发生节段性的狭窄和闭塞，亦是Menkes病出现脑实质损伤的重要因素，但是Manara等[7]驳斥了MD患者颅内血管局部狭窄和闭塞的说法，其相关研究中发现无论是刚发病还是在随访过程中，Menkes病患者均无明显的颅内动脉狭窄。本组基于T2WI及MRA所示颅内大动脉分段血管亦未见明显狭窄和闭塞。而Menkes病患者的脑叶肿胀多表现为皮质下白质区的长T2信号，病灶在DWI上多呈等、低密度，在ADC图上信号稍增高，邻近脑沟变浅，以双侧非对称性颞叶受累为著，其分布并不按脑动脉的供血范围，且早期脑皮质多不受累。本研究中3例脑叶肿胀患儿都累及颞叶，其次是枕叶。有研究指出MD发病3～8月患儿这种实质水肿多发，早期由于颅内动脉血管通透性增加，以血管源性水肿多见，后期随着癫痫脑组织耗氧量加剧、细胞色素C氧化酶活性缺失导致线粒体功能受损加剧，而出现血管源性水肿及细胞源性水肿并存，部分水肿区域在DWI上信号增高、ADC图上信号减低，类似线粒体脑肌病的颅内表现[2,9]，本组1例移码变异患儿随访过程出现上述MRI表现，部分皮层区域在DWI上信号增高，提示随病程发展皮层亦可受累。至于不同病例报道中反复提及的硬膜下积液/积血，本研究中仅1例患儿在随访过程中出现，有可能与脑萎缩过程中迂曲血管壁脆性一过性加重有关，在Manara等[7]的研究中硬膜下积液/积血征象也仅占17%。

值得思考的是ATP7A基因突变类型多达350余种[5]，包括大片段缺失、错义变异、无义变异和剪接位点变异等，本组6例Menkes病患儿就有3组不同类型变异，突变位点无一相同。不同的基因突变类型导致ATP7A活性丧失的程度不同，产生的临床表现亦不同，故根据临床表现将Menkes病分为3型[10]：①经典型；②枕角综合征(轻型)；③极轻型。ATP7A基因不同变异类型的Menkes病患儿颅内改变是否一致，国内外相关文献报道较少。在本组研究中，发现非错义变异(移码变异、剪切变异)患儿颅内MRI表现较错义变异更显著和多样，部分影像征象如脑叶肿胀、血管迂曲程度及异常扩散信号在非错义变异的患儿中更明显和多见，推测可能与移码、剪切变异诱发的相关铜泵功能明显丧失有关，而有些无义及轻度错义性突变患者中ATP7A仍保留部分活性，不足以导致内环境铜代谢及相关铜依赖酶合成的严重紊乱[5,11]；其次，在3例Menkes病患儿随访过程中，2例错义变异(单位点)患儿的颅内影像改变较前相仿，仅表现为轻度脑萎缩样改变和白质异常信号，最长随访时间达33个月，而另1例移码变异的患儿在后期随访中，脑萎缩样改变及颅内多发异常信号呈进行性加重，出现硬膜下积液，脑叶肿胀显著、局部脑叶皮层及胼胝体受累，进一步论证了Menkes病患者颅内影像学变化与不同ATP7A基因变异类型有密切关系，这也符合Menkes病的发病机制。但本研究中样本量较小，需要更多大数据或类Meta分析来进一步论证这种相关性。

综上所述，Menkes病的典型颅内MRI表现有进行性大小脑萎缩样改变、颅内血管的迂曲延长、基底节区非对称性异常信号和脑叶肿胀等，对MD都有重要的提示作用，结合临床及实验室相关检查有助于与脑炎、缺血性脑病及其它代谢性脑病相鉴别，确诊仍需依赖基因检测。而Menkes病患儿早期颅内病灶分布、多样性和病程变化与其发病机制(即ATPA基因变异诱发相关铜依赖酶合成及活性残留高低)密切相关，故影像医师对于非经典型Menkes病患儿颅内MRI表现的认识还是具有挑战性的。