冠状病毒的致病性及防控

闻玉梅

复旦大学上海医学院基础医学院教育部、卫健委、医科院医学分子病毒学重点实验室，上海 200032

近50年来，新的冠状病毒不断出现，在人类及动物中引起各种疾病[1]。2019年12月，新的冠状病毒在武汉不明原因肺炎患者中被分离[2]。2020年1月12日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将此病毒命名为2019 novel coronavirus (2019-nCoV)[3]。截至1月31日24时，全国33个省区累计报告2019-nCoV确诊病例 11 821 例，已治愈243例，死亡259例，疑似病例 17 988 例。另有19个国家发生确诊病例101例。同日, WHO宣布2019-nCoV疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”(public health emergency of international concern，PHEIC)[4]。

为了有效地防控2019-nCoV的疫情，中华人民共和国国家卫生健康委员会公告(2020年第1号)(http://www.gov.cn/xinwen/2020-01/21/content_5471158.htm)：①将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施；②将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。自2020年1月23日10时起，武汉市城市公交、地铁、轮渡、长途客运暂停运营，机场、火车站离汉通道暂时关闭。WHO认为，中国政府对突发新现传染性疾病有强大的处置能力，并发布了如何应对新型冠状病毒的指南(2020-1-10)，包括对患者的监控、标本的检测、治疗、医疗部门的感染控制、物资的准备、与公众的沟通等[5]。

本文简要介绍有关冠状病毒的主要特性，并提出相关建议。

1 特性

冠状病毒科(Coronaviridae)属于套式病毒目(Nidovirales)，其基因组是一条完整的正链单链RNA，长约30 kb，是RNA病毒中基因组较大的核酸链。基因组前20 kb为1a/b基因，通过核糖体移码可表达复制酶及多个非结构蛋白，后10 kb编码结构蛋白和一些辅助蛋白(accessory proteins)，在病毒表达的复制转录酶大蛋白中具有多种独特或不寻常的酶活性。病毒的每一个基因前均有调控序列及形成亚基因组RNA表达相应蛋白所必需的结构。病毒有4种结构蛋白，即棘突(spike，S)蛋白、膜(membrane，M)蛋白、包膜(envelope，E)蛋白和核衣壳(nucleocapsid)蛋白。冠状病毒的核衣壳为螺旋对称形，主要见于负链RNA病毒中，在正链RNA病毒中很少见。S蛋白是三聚体的糖蛋白，为Ⅰ类病毒膜融合蛋白，是病毒与宿主受体结合的蛋白，为决定入侵宿主细胞的关键蛋白。不同的冠状病毒有不同的受体。大多数S蛋白会被宿主的furin 蛋白酶裂解形成S1与S2多肽，S1与宿主受体结合，而S2则是形成皇冠状突起的茎部。M蛋白是病毒体中含量最多的蛋白，一方面可保持病毒的完整形态，另一方面可与N蛋白连接；E蛋白含量不多，参与病毒装配及释放。有意义的是在一些冠状病毒如严重急性呼吸综合征冠状病毒 (severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)中，发现E蛋白的离子通道与致病相关[6]。N蛋白的N端与C端均可与病毒RNA结合，包装后与包膜组成病毒体[6-7]。

冠状病毒科根据其基因组结构及系统发生学分析，可分为甲型(alpha-coronavirus), 乙型(beta-coronavirus), 丙型(gamma-coronavirus)和丁型冠状病毒(delta-coronavirus)4个属。甲型和乙型冠状病毒可感染哺乳类动物，而丙型和丁型冠状病毒主要感染鸟类，少数也可感染哺乳类动物。甲型和乙型冠状病毒在人群中主要引起呼吸道感染，动物中引起肠道感染。

由于冠状病毒的基因组大而复杂，其转录过程也较复杂，各种冠状病毒的不同基因组可在其非编码区分别发生不同的变异，从而改变其调控功能；编码区又可编码不同的功能蛋白；加上RNA病毒复制缺少校正(proof reading)过程，在自然界与动物体内复制过程中发生重组与变异的机会更高，因此可能出现新的或再现的冠状病毒株。

2 致病性

冠状病毒原来主要在动物引起呼吸道和肠道感染，在免疫力低下人群中发生一些不严重的感染。直到2002—2003年，我国香港、广东地区突然出现SARS，冠状病毒的人-人间传播才引起了全球的关注。在 8 098 患者中，774例死亡(病死率9%)，由此，冠状病毒与其相关疾病成为重要的公共卫生问题。但在SARS被控制后，4种冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1)仅在人群中引起15%～30%散在的呼吸道感染，不引起重要疾病，或仅在婴儿及老年人中引起严重的呼吸道感染，也没有在人群中继续流行而构成威胁。人们陆续在蝙蝠及一些动物中发现冠状病毒存在，这些动物表现为无症状带毒。

SARS-CoV主要感染肺上皮细胞。也可进入巨噬细胞及树突细胞，诱生促炎症细胞因子的产生而致病；但在这类细胞中并不能完成完整的复制周期，属流产型感染，不会产生完整的病毒。研究发现，在SARS患者血清中细胞因子及趋化因子均升高，但是对于SARS-CoV造成肺组织严重病变的具体机制仍不明确。

在SARS-CoV暴发流行10年后，2012年，中东地区又出现了一种高致病性冠状病毒——中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)。第1例患者是沙特男性，61岁，临床表现为肺炎及急性肾损伤。此后连续出现了 1 542 例患者，其中544名患者死亡(病死率35%)。2015年韩国出现小范围的MERS-CoV暴发，涉及180例患者，造成36人死亡(病死率20%)，这是继中东暴发感染后，首次出现人-人间直接传播，患者多数是为其提供医疗服务的医护人员。我国出现过自韩国回国的1例MERS-CoV患者，与其密切接触者中也有2例发病，尽管病情不严重，但日益增多的人员往来可能带来外来感染的威胁不可低估。由于早期感染MERS-CoV的患者病死率高达约50%，曾预计MERS-CoV可能会引起严重的全球暴发，但 2013年仅有散发病例。2014年则出现了MERS-CoV感染高峰，发现855名病例，其中333人死亡(病死率39%)。虽然一开始认为是病毒发生了变异，增强了人-人间的传播，但经后续仔细分析，发现病例数增多是由于诊断技术的提高和疫情报告体系的改善[8]。

MERS-CoV在不同种骆驼中的传播完全不同，中东单峰骆驼(dromedary camels)是重要传播源，而欧洲、美洲及蒙古的骆驼均不感染。不同中东国家骆驼血清中MERS-CoV抗体的检测结果分别为14%～100%。回顾性血清学检查发现，早在1993年，沙特骆驼的血清中已存在MERS-CoV抗体，而在2012年之前人血清中则无此抗体，提示人类的MERS-CoV感染为近期发生。10 009 名沙特人群血清检测结果显示仅0.15%为MERS-CoV抗体阳性，但与骆驼接触者的阳性率则提高了15～23倍，证明在MERS-CoV感染中的职业暴露风险很大。

病毒学研究揭示，SARS-CoV的受体是血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)，病毒主要感染有纤毛的支气管上皮细胞和人肺Ⅱ 型上皮细胞。而MERS-CoV的受体为二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4;又名CD26)，病毒主要感染无纤毛的支气管上皮细胞和人肺Ⅱ型上皮细胞。已知S蛋白的S1多肽与受体结合，但是不同冠状病毒的结合表位不同，有的在S1的N端，有的在C端。受体及其与S蛋白相互作用的发现，有助于开发相应的药物或预防制剂[9]。

鼠冠状病毒作为一种动物模型，常被用于研究病毒的复制和致病性。最近应用SARS-CoV E蛋白缺失毒株在细胞中的研究显示，病毒的E蛋白致病机制包括内质网应激反应、未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)及细胞凋亡。此外，E蛋白还可激活炎性小体引起病理改变[6]。冠状病毒的复制是一个复杂的过程，可参阅相关文献[10]。

3 宿主

冠状病毒有十分广泛的宿主种类，其中最受关注的是蝙蝠。迄今为止，在蝙蝠中经鉴定已有200余种新冠状病毒。对蝙蝠的病毒组学研究发现，其中35%是冠状病毒[11]。虽然果子狸作为SARS-CoV传播的中介动物，由蝙蝠传给人已被认可，但对于MERS-CoV则较难解释由蝙蝠传给人，还需要了解其“跳出”(spill over)蝙蝠的机制。2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒有较高的同源性，但与SARS-CoV仍有明显的区别，其中间宿主仍有待于进一步确定[2]。此外，除人以外的许多动物，如鼠、猫、犬、马、猪、牛等，均有分别感染相应冠状病毒的可能，引发的疾病也有所不同，可涉及呼吸道、消化道，甚至神经系统。由于冠状病毒广泛存在于野生及家畜动物中，故可通过不同机制进行跨种传播[12]。

4 建议

冠状病毒基因组具有潜在突发感染及流行的特点，是属于平时无声息、流行才被关注的病毒。其不仅可以感染多种动物与人，还具有入侵多种细胞的功能。随着现代生活方式的改变以及全球化的发展，预计今后还会不断出现新、老冠状病毒流行的情况。针对此次2019-nCoV出现的特点，本人提出下列个人的思考和建议。

4.1 高度重视冠状病毒

在我国已建立前哨医院及病原体监测站/网的基础上，建议高度重视冠状病毒，在兽医、人医等领域设立对冠状病毒的实时检测及分析，关注病毒S和E蛋白的变异。

4.2 加强抗病毒药物与多功能疫苗的研发

目前病毒病已占现有传染病的3/4，建议进一步支持病毒致病机制的基础研究，打通基础、临床、预防医学的界限，支持对包括冠状病毒在内的新型、广谱抗病毒药物与多功能疫苗(如针对突发传染病应激类疫苗)的研发。

4.3 创建病毒流行病学分学科

在有基础的单位创建病毒流行病学分学科。对多种病毒病的流行病学，从其共性(呼吸道、消化道、神经系统感染，血源及性传播等)进行较为长期的调研，建立大数据库，发挥高校及研究所的作用，提升对各种疫情科学分析的基础研究水平，并在实际中予以考核。

4.4 加强对传播途径的干预

加强对传播途径的干预，鉴于约75%病毒病是由动物传给人类，应加强对传播途径的干预。在加强人与动物疫情的联动外，在大中城市，不仅要对屠宰鸡、鸭等进行管制，更要加强对涉及动物市场的卫生检查与监督管理，杜绝野生动物交易，注意灭鼠等。

4.5 加强科普教育

病毒复制快，病情发展快，且造成的危害严重。要大力开展有关防治病毒病的科普教育，提高人民应对突发传染病的认识，杜绝误传、误导。