小肠细菌过度生长诊断和治疗研究进展

严 明，李小峰

山西医科大学，山西 太原 030000

胃肠道是人体最大的微生物库，由于胃酸的作用，上消化道(胃、十二指肠和空肠)的微生物相对较少(0～103CFU/ml)，而结肠中数量最多，约38万亿个细菌。肠道微生物群具有多种功能，如阻止病原微生物入侵的屏障作用，免疫功能，调节胃肠运动帮助消化，参与各种营养和毒害物质的代谢以维持胃肠道内的整体平衡。因此，维持正常的肠道菌群对保持个体健康至关重要。肠道菌群异常(失调)包括小肠细菌数量增加、益生菌和致病菌相对比例变化或细菌位置的改变(如小肠中的结肠型细菌)。

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指由各种原因引起的小肠内细菌数量异常并伴胃肠道症状的临床综合征。SIBO的症状包括腹胀、胀气、腹痛、恶心、消化不良、疲劳、腹泻和便秘，少见但严重的表现有吸收不良、体质量减轻、贫血、维生素和铁缺乏[1]。SIBO发病机制复杂，主要原因有胃肠道解剖结构的改变、胃肠动力和肠防御的异常[2]。过去认为SIBO只是一种与严重肠道淤滞相关的吸收不良性疾病，近来认为SIBO是一种与多种临床症状相关的特异性疾病。随着研究深入，越来越多的人认识到SIBO在胃肠道、肝胆疾病甚至自身免疫疾病中的重要性，发现SIBO与肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、肝硬化、非酒精性肝炎、系统性硬化症等多种疾病密切相关。然而，由于SIBO本身非特异的临床表现及缺乏统一的诊断标准，使SIBO在治疗方面存在挑战。鉴于此，本文在回顾最新文献的基础上，对SIBO的诊断方法、治疗、预防等方面的现状和进展作一综述。

1 SIBO的诊断

已有大量研究对SIBO相关症状的临床效用和预测价值进行了评估，认为SIBO的症状是非特异性的，不能用于准确诊断SIBO[3]。目前，可有效诊断SIBO的方法包括经验性抗生素治疗、近端小肠抽吸液培养、呼气测试等。

1.1 经验性抗生素治疗根据患者对抗生素治疗的反应可以诊断SIBO。然而，由于无法针对具体症状或致病菌准确应用抗生素，导致抗生素的滥用、耐药并增加了患者感染的风险。此外，对抗生素的症状反应也无一致或客观的鉴定标准。因此，不推荐使用该方法诊断SIBO。

1.2 近端小肠抽吸液培养近端小肠抽吸液培养是在内窥镜下吸取近端小肠液进行培养计数，是诊断SIBO的金标准。目前该诊断标准仍存在争议，广泛使用的阳性检测标准为菌落数>1×105CFU/ml[2，4-5]，也有人提出菌落数>1×103CFU/ml即可确诊，特别是进行十二指肠抽吸液培养时，它的酸性环境会使细菌计数降低[1，6-7]。该方法需插管，侵入性强、操作技术要求难度较高、取材较困难、重复性差[1，7]。由于正常内窥镜无法达到小肠远端，近端小肠抽吸液培养可能呈假阴性。虽然近年来内镜导管设计上的发展已使污染最小化[8]，但口腔、食管、胃和十二指肠内容物的污染仍会导致假阳性的结果。此外，目前基于临床实验室培养的方法可能只检测到现存菌群的一小部分，使用高通量测序方法对细菌计数的研究揭示了近端小肠抽吸液培养的方法低估了细菌数量和空肠菌群多样性，在Sundin等[9]的研究中，这一数字几乎减少了100倍。近端小肠抽吸液培养的局限性使其临床推广受限，但在科学研究中可联合深度测序技术对受试者小肠各段的细菌浓度进一步研究，以评估SIBO患者的细菌多样性，我们期待它们的应用以推动SIBO新的诊断标准的发展。

1.3 呼气试验呼气试验是一种安全、无创的SIBO诊断方法。测试中，患者摄入的糖类底物在小肠中与细菌相互作用产生氢气和甲烷，一部分经胃肠道吸收入血，最终经肺呼出，通过对呼出气样本分析而间接检测SIBO。目前临床中使用的检测底物有葡萄糖、乳果糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖、菊粉等。在2017年的北美共识中，90 min内氢气浓度比基线增加20 ppm，2 h内甲烷浓度比基线增加10 ppm可诊断为SIBO。以乳果糖为底物时，可观察到典型的双峰图形，即早期乳果糖在异常小肠酵解的“小肠峰”以及随后到达结肠所产生的“结肠峰”，第1个峰值必须在90 min内出现才能判断为阳性，但双峰图形并非诊断所必需[7]。葡萄糖和乳果糖作为常用的两种底物各有其自身的优点和局限性。乳果糖比葡萄糖灵敏性高，但会受口盲传输时间影响而导致假阳性的结果。相反，葡萄糖特异性好，但灵敏性低，因为葡萄糖完全被近端空肠吸收，只能检测近端SIBO。近年来呼气试验的有效性不断受到质疑，Lin等[10]利用闪烁显像法联合葡萄糖氢呼气试验(glucose hydrogen breath test，GHBT)进行研究，发现放射性同位素标记的葡萄糖在出现“氢峰”之前到达盲肠，提示葡萄糖作为底物也会受小肠转运的影响。尽管饱受争议，但呼气试验因其安全无创、重复性高、价格低廉仍广泛应用于临床。

1.4 气体感应胶囊技术最近，Kalantar-Zadeh等[11]开发出一种气体感应胶囊，这种气敏胶囊能在胃肠道内安全、高度准确地测量各种气体的实时浓度。与呼气测试相比，这项技术不仅“信噪比”高，而且通过从气体源头取样，测量到的气体浓度要远高于进入呼吸样本的少量气体。Berean等[12]利用气敏胶囊直接测量健康志愿者肠内的氢气，发现口服40 g的葡萄糖负荷量并未在小肠完全吸收，而是在结肠发酵并形成“结肠峰”，进而导致假阳性的结果，值得注意的是，该剂量低于实际检测SIBO时受试者常用的50 g。此外，利用源头取样，为研究SIBO如何影响肠内气体的产生和吸收提供了新思路。气体感应胶囊技术的发展可能为诊断SIBO提供了一种替代方法，但需要进一步的相关性研究去评估它对SIBO的诊断价值。

1.5 高通量测序技术高通量测序是一种新型高效的DNA测序技术，较传统的测序更快，成本更低，通量更高，也被称为下一代测序(next-generation sequencing，NGS)，在各种微生物实验室和医学研究中被广泛应用。目前，高通量测序技术在SIBO中的应用进展较慢，仅有一些与SIBO相关的胃肠疾病临床研究。一些关于IBS患者肠道菌群的研究证实许多IBS患者同时患有SIBO。其中，我国学者Zhuang等[13]检测了30例腹泻型IBS患者的粪便菌群，有14例经乳果糖氢呼气试验(lactulose hydrogen breath test,LHBT)证实具有SIBO，与健康对照组相比，IBS组微生物群多样性降低，拟杆菌门相对丰度增加，厚壁菌门、乳酸菌属以及与合成丁酸盐相关的菌属相对丰度降低。然而，该研究的IBS组只有不到一半被证实患有SIBO，且检测的样本(即粪便)与SIBO最相关的部位(小肠)几乎无关，因此尚不能从中得出关于SIBO发病机制的明确结论。此外，Sundin等[9]利用高通量测序检测了18例甲烷氢呼气阳性SIBO患者的细菌计数，显示甲烷氢呼气试验结果与基于DNA的细菌计数无相关性，却与空肠细菌的低存活率显著相关，提示呼气试验阳性可能表明空肠功能改变和微生物代谢异常。高通量测序技术及相关组学的发展使完整测定小肠微生物种群并预测其功能成为可能，甚至会颠覆对SIBO的诊断和定义——仅细菌数量的增加不可能单独解释SIBO复杂的临床表现。

2 SIBO的治疗

SIBO的治疗目的是缓解症状、根除过度生长的细菌、预防复发。因此，有效的治疗包括抗生素消灭细菌、积极治疗原发病、确定并消除危险因素、饮食管理、营养支持等。

2.1 抗生素治疗SIBO患者肠道菌群失调主要为结肠型细菌易位，包括革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌(如大肠杆菌、肠球菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等)[14]。因此，抗生素作为首选治疗可消除异位定植的致病菌并修复甚至重建肠道微生态。目前已报道的有效抗生素有利福昔明、新霉素、四环素、强力霉素、氟喹诺酮类、复方磺胺甲恶唑、硝基咪唑等[15]。由于对抗生素的选择、剂量、疗程及评估仍无明确共识[16]，导致许多患者因治疗无效或复发而反复使用抗生素。鉴于抗生素的滥用引起耐药、二重感染等严重不良反应，有研究建议仅将抗生素用于有典型危险因素和症状的患者[3]，但目前尚无明确抗生素适用指征。

利福昔明通过与依赖DNA的细菌RNA聚合酶的β亚基结合来抑制细菌RNA的合成，还具有防止细菌穿过肠道黏膜移位，改变内毒素和细菌代谢物的释放和吸收，抗炎，调节肠道免疫信号传导等作用[17-18]，被认为是一种肠道微环境调节剂。大量研究显示，利福昔明可以用来根除SIBO，最新一项含有26项研究的Meta分析显示，利福昔明[(600～1 600) mg/d×(5～28)d]对SIBO根除率为70.8%，且不良反应少，仅有1例因用药过程中出现梭状芽胞杆菌感染而停用[19]。

2.2 益生菌益生菌可以改变肠道菌群，促进营养吸收，在维持胃肠道免疫平衡中起着重要作用。有证据表明，益生菌对IBD和IBS有调节作用[20]。但有关益生菌治疗SIBO的临床研究却少有报道，在具体配方、治疗时间、疗效评估等方面也缺乏共识[21]。García-Collinot等[22]研究评估了布拉酵母菌和甲硝唑对系统性硬化症患者合并SIBO的疗效，发现布拉酵母菌相比甲硝唑能够更好地改善SIBO症状。2017年含有18项研究的Meta分析表明，益生菌可促进根除SIBO，但在预防SIBO方面似乎无效果[23]。此外，益生菌因未知的风险一直饱受争议，有研究认为，益生菌的使用会导致小肠中大量细菌积聚，从而导致乳酸酸中毒而引起脑雾(干扰认知、思维和时间感)[24]。

2.3 营养和饮食由于SIBO患者往往营养不足，纠正维生素、钙、铁等微量元素的缺乏至关重要。有人提出了一种元素饮食法，这些微量营养素主要在近端小肠吸收，从而限制了营养物质对远端小肠细菌的供给[21]。针对124例SIBO患者的研究发现，在元素饮食法治疗2周后，80%患者的乳酸呼气试验转阴，且66%的受试者呼气测试结果与症状改善相关[25]。然而，这些饮食通常口感不佳，患者依从性较差。

碳水化合物作为细菌的主要底物，为细菌生长提供了良好的环境，所以碳水化合物耐受不良在SIBO中很常见。因此，限制碳水化合物(如乳糖)的摄入可能对部分SIBO患者有益。对那些有脂肪吸收不良的SIBO患者(如短肠综合征、慢性胰腺炎)可限制其脂肪摄入。有研究表明，低发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇饮食有助于缓解IBS患者症状[26]，而低多元醇饮食在SIBO中的作用仍待进一步研究。

2.4 其他最近的证据表明，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(即他汀类药物)可以通过干扰细胞生物合成来抑制甲烷的产生[27]，从而在治疗甲烷气阳性的SIBO患者中发挥作用。目前已开发出一种称为SYN-010的洛伐他汀缓释制剂，可避免上消化道的大量降解和吸收[28]。Muskal等[29]研究发现，SYN-010可缓解IBS患者症状并减少甲烷的产生，但其治疗SIBO的临床意义还需要进一步研究。

2.5 复发和治疗失败约44%的SIBO患者在首次治疗后的9个月内会复发，有效的根除方法是利用近端小肠抽吸液培养明确病原菌及药物敏感性，并提供针对性的抗生素治疗方案。另一项重要措施是识别并纠正潜在的危险因素，如减少PPI、阿片类药物等延迟肠道运输药物的使用，控制血糖，解除盲环粘连等[6，14]。可考虑使用促动力药物，如西沙比利、替加色罗和普卡必利，以提高肠道运动能力，促进细菌清除[30]，但这些药物仍缺乏可靠的临床证据。对一些不可逆的因素，如放射性肠炎、系统性硬化症、胃大部切除、回盲瓣手术切除，建议这些患者每月使用2种或3种抗生素进行周期性、低剂量治疗[14，31]；然而，这种循环疗法成本高，且有效性和安全性还未经过严格研究。对于30%～40%抗生素治疗无效的患者，应考虑其他引起腹胀、腹泻的合并症，如乳糖不耐症、胰腺外分泌功能不全、胆汁酸吸收不良等[32]。

目前国内外对SIBO尚缺乏统一的诊断标准，普遍认为近端小肠抽液培养仍是诊断SIBO的金标准，但需严格、规范的无菌操作；呼气试验作为一种安全、无创的检测手段被广泛用于临床，但缺乏清晰明确的诊断标准；气敏胶囊及高通量测序技术的发展在补充诊断SIBO的同时，也为进一步阐明其发病机制开创了美好蓝图。治疗SIBO的关键是识别和去除原发病，以利福昔明为代表的抗生素是根除SIBO的基石，而元素饮食法、益生菌等对其治疗也有一定的作用，但仍需长期观察随访，以制定SIBO的最佳治疗方法。