基于新冠肺炎病理解剖及免疫改变的中西医结合治疗探讨

郭春良，王风云，陈旭义，王仁杰，陈淑莲，关树梅，刘 军

2020-2-11国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组(CSG)确定导致此次中国武汉爆发的急性呼吸道疾病的病原是SARS-CoV-2，属现有物种，即与SARS相关的一种新型冠状病毒(CoV)。同日WHO明确SARS-CoV-2引发的疾病名称为COVID-19(2019-Corona virus disease)。因SARS-CoV-2所导致的COVID-19是一种全新疾病，此前临床治疗中对COVID-19病理改变的认知完全处于未知状态，临床应对策略亟需病理解剖学证据支持。本文旨在解析和评估COVID-19不同分型的临床症状与疾病演变过程的病理变化及免疫反应间的因果关系，为临床精准制定中西医治疗方案提供依据，旨在提高COVID-19救治率，降低病死率。

1 COVID-19病理解剖学认知

目前已有12例COVID-19尸体解剖病理报道[1]，为临床认识COVID-19的全身病理改变提供了帮助。病理解剖显示肺宏观：大白肺，组织水肿、变硬，剖面有大量黏液样物质流出，部分组织渗出、变质。显示剖面淌出的黏液样物质，其实质就是气道内积存的“痰”液。微观见肺泡内浆液、纤维蛋白样渗出及透明膜形成；非典型增大的肺泡细胞有较大细胞核，双嗜性细胞质内颗粒、明显的核仁，提示病毒胞质样改变(viral cytopathic-like changes)[1]。微观病理改变表现出肺泡细胞的损毁，炎性渗出、水肿，气-血交换屏障“增厚”。提示肺通气-换气功能障碍，微循环血液中CO2难以弥散到肺泡内，肺泡内O2和血红蛋白结合障碍。临床可表现出低氧血症和CO2蓄积症状。此阶段与此相符的动脉血气分析提示低氧血症和(或)呼吸性酸中毒。微观见肺间质渗出细胞以吞噬细胞为主，黏液物质积聚[1]。肺间质渗出的黏液纤维素样物质有可能成为后期肺纤维化的病变基础。因此，疾病治疗重点应针对控制SARS-CoV-2及感染后的炎症级联反应，改善微循环，遏制毛细血管渗出，减低免疫过程中炎症因子对肺组织间接的“过度”损伤。

微观病理显示肺间质中吞噬细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞(Type Ⅱ alveolar epithelial cells，AT-Ⅱ)内均可见包涵体，提示细胞吞噬病毒和病毒侵袭细胞的证据。AT-Ⅱ是制造与分泌肺泡表面活性物质的主要细胞，一旦受损，肺泡表面活性物质的合成与排泌减少，导致肺泡不张或萎陷，进一步加重气-血交换功能障碍。临床可表现出进行性呼吸困难症状。尸检微观病理发现支气管黏膜可见上皮脱落，腔内见黏液栓形成[1]。该变化表明此病变可能与“痰湿”相关，提示气道的湿化与排痰是治疗关键。

心肌细胞微观见变性坏死，间质有炎性细胞浸润。部分血管内皮细胞脱落，微血栓形成。脾脏宏观体积明显缩小；微观有灶性出血、坏死，淋巴细胞减少，吞噬细胞增量，可见吞噬现象。提示脾功能亢进证据，可导致周围血细胞三系减少的临床表现。肝脏宏观体积增大，暗红色；微观可见肝细胞变性、灶性坏死，汇管区淋巴、单核细胞浸润，微血栓。肾小球囊腔内有蛋白样渗出，肾小管上皮变性，间质充血、灶性纤维化与微血栓形成。国内相关报道免疫组化发现SARS-CoV-2抗原在肾小管中积累[2]。表明病毒可直接感染人肾小管的证据，临床可预示有病毒经尿液传播的可能。另有临床报道证实以神经系统为首发症状的COVID-19患者，脑脊液核酸检测呈阳性[3]。提供了SARS-CoV-2可穿越血脑屏障导致神经系统病变的证据。

心肝肾微观病理共性表现为微血栓形成。即微循环在剧烈的炎性反应中，炎性因子对毛细血管前括约肌和真毛细血管单层内皮细胞的刺激而收缩，出现微循环灌注量骤减，微环境酸化，毛细血管通透性增强。同时肝细胞的毁损，其生物转化功能不足以代谢超荷的丙酮酸/乳酸。此阶段的动脉血气分析可显示代谢性酸中毒。病变演进，细胞裂解加剧，炎性因子大量产生，微环境酸化加重了毛细血管通透性，局部细胞间水肿愈发明显，促发了毛细血管内有形成分聚集形成微血栓，即弥漫性血管内凝血(DIC)。细胞缺氧进一步加重，加速细胞-组织-器官功能障碍或衰竭进程。临床可表现多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)或衰竭(multiple organ failure，MOF) 之症。

2 COVID-19过程免疫变化的认知

SARS-CoV-2属冠状病毒科，β冠状病毒属，SARS相关冠状病毒种。冠状病毒囊膜为双层脂膜，电子透明的中间带和内核衣壳，表被三种主要糖蛋白(S蛋白、M蛋白、E蛋白)。基因组RNA为无分段的正向单链RNA，长度27～31 kb。目前研究发现共有7种冠状病毒均能导致人类疾病，其中CoV-229E、CoV-OC43、CoV-NL63、CoV-HKU1人群易感，但临床仅表现为普通流感症状；而SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2三种则具有强烈的传染性，可导致人群发生严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS)甚或致死。

相关研究发现SARS-CoV-2囊膜S蛋白，能主动识别并结合宿主细胞表面血管紧张素转化酶-2(Angiotensin converting enzymeⅡ，ACEⅡ)受体，介导病毒囊膜与细胞膜融合完成浸染。SARS-CoV-2一旦侵袭，可引发机体免疫级联反应。2006年丁彦青等[4]曾提出：促炎性因子过度表达与SARS-CoV急性肺损伤及全身多器官的损害密切相关，即“细胞因子风暴”。这种免疫过程对机体是把“双刃剑”，既能减量外来病原，产生特异性抗体，同时细胞因子风暴短时间产生超荷的炎性因子，诸如：TNF、组胺类、一氧化氮、氧自由基等损毁靶器官微循环的毛细血管及滋养细胞，导致组织-器官功能障碍。

3 COVID-19中西医结合治疗的临床契机

中医学早期介入，全程参与COVID-19的临床治疗，为中西医结合战胜疾病提供了契机。无论基于哪种医学体系，疾病的病理形态学认知和动态的病生理演变分析皆服务于临床治疗。尽管中医和西医都源于各自的理论，但最终的治疗效果和结果应遵从统一的评价标准。疫情初期，由于临床对COVID-19病理变化的认识空白，仅凭临床症状，曹彬团队建议“洛匹拉韦/利托那韦+干扰素”作为临床应对“病原”的针对性治疗。到目前为止，尚未发现治疗COVID-19“特效”药物。中医则借鉴传统医学积累的抗疫疠经验，传承治病求本扶正祛邪之理念，辨证施治，有效阻止了疾病的临床进展，使重症和危重症的发病率减少，病死率降低。钟南山团队实验证实：“莲花清瘟(麻杏石甘汤+银翘散为主方)对病毒所致的细胞病变具有良好的抑制作用，可减少细胞内毒素颗粒，明显抑制TNF活性，减轻细胞因子风暴”[5]。

基于细胞因子风暴学说，李兰娟团队采用李氏人工肝对2例危重症患者施以血液净化治疗，吸附清除和(或)减量炎性因子和氧自由基、乳酸盐等代谢废物，减轻肝脏生物转化负担，成功脱机转出ICU[6]。由此可见临床准确评估疾病不同阶段病生理改变，制定恰当治疗方案，可遏制疾病进展。

SARS-CoV-2侵袭的靶器官首为肺脏。一旦细胞因子风暴形成，肺损伤突显。临床主要表现咳嗽加重，痰多粘稠，呼吸困难，血氧饱和度进行性下降等症状。西医学首选抗感染(抗病毒)、化痰排痰、改善或辅助呼吸，高流量吸氧或呼吸机辅助吸气末正压给氧，同时静脉或气道药物治疗。通常措施为气道湿化和吸痰，稀释并清除积存在下呼吸道的痰液。临床分析认为此阶段气道内积存着大量黏液分泌物和肺间质水肿，高流量吸氧和呼吸机辅助，虽可改善肺间质水肿情况下的气-血交换功能，但不利于“痰”的清除，反使痰液粘稠或形成痰痂，加重通气-换气功能障碍或致衰竭。相关临床报道提示对危重症患者实施洗肺治疗，可明显减轻肺的炎症状态，降低病死率。

中医学则认为：“脾为生痰之源、肾为生痰之本、肺为贮痰之器”。首先依据脏腑虚实缓急，急则先治痰，缓再求其本。用药重在补“气”祛湿，即改善肺、脾、肾功能，以达痰稀易咳，遏阻痰生，平抑病因之效果。辩证及治疗原则区分为：外邪袭肺，肺失宣降，积液为痰，施以宣肺化痰；肺燥阴虚，虚火灼津，予以润肺化痰；脾肾阳虚，寒痰内滞，运用温阳化痰之法[7，8]。用药途径传统为口服，或可经胃管注入，甚或静脉输注，危重症者也可同时借助呼吸机辅助治疗。张伯礼团队提出：重症患者救治是重中之重，中西医结合是降低病死率的关键。推荐金花清感、莲花清瘟、血必净注射液等三药；以及清肺排毒、化湿败毒、宣肺败毒等三方[9]，临床用于病理演变所表现出不同证候的COVID-19患者的针对性(辩证)治疗，获得了较好的临床治疗效果。

随着临床对COVID-19病理改变及免疫反应的深入认识，我国中西医结合治疗COVID-19中逐步建立并完善治疗策略：一在阻断轻型、普通型向重型进展治疗中，采用磷酸氯喹、法匹拉韦和中医药；二是针对重型、危重型患者的治疗，采用恢复期血浆、托珠单抗、干细胞及人工肝、中医药方案，形成了具有中国特色的治疗规范，积累了宝贵的临床经验[10]。

综上所述，中西医结合平抑疫疠之乱是中国医学界智慧的体现。笔者认为中西医结合治疗COVID-19的亮点在于西医和中医均依从各自系统的理论体系，指导辨析疾病的发生与发展，实施(辨证)诊断和制定治疗方案。但对疾病的治疗效果和结果评判，共识并统一在现代科学，即真实可见的病理解剖学和病理生理学这一标准平台。