骨皮质切开术辅助正畸治疗加速牙移动生物学机制的研究进展

陈丽琼，张晓蓉

昆明医科大学附属口腔医院，昆明 650106

传统正畸治疗的疗程一般为2～3年,甚至更长，往往增加患者出现牙齿脱矿、龋坏、牙龈炎、牙周炎、牙根吸收、牙槽骨吸收等不良反应的风险；而随着社会进步和审美提高，越来越多的患者希望更快的完成正畸治疗。因此，加速正畸牙移动，缩短正畸疗程，减少与正畸疗程较长相关不良反应的发生成为正畸医生和牙周医生的共同目标。骨皮质切开术辅助正畸治疗是加速牙移动的常用技术[1]，可与传统固定正畸或透明矫治器[2]配合使用。早期骨皮质切开手术进行唇/颊、舌/腭双侧黏骨膜翻瓣，现在术式改良为仅在颊侧翻瓣后，选择性行骨皮质切开和骨移植，最后进行皮瓣缝合[3]。手术过程中结合骨移植[4]可以增加牙槽骨量，改善或避免骨开窗、骨开裂和牙龈退缩[4～6]。骨皮质切开术辅助正畸治疗加速正畸牙移动的机制研究层出不穷。1959年，Kole等[7]认为牙齿移动的阻力主要来自于牙槽骨的骨皮质，通过牙周骨皮质切开可破坏其连续性，降低牙齿移动的阻力，加速正畸牙的移动，遂提出“骨块移动理论”是加速正畸牙齿移动的机制。直到1998年，Wilko等[8]发现结合植骨的骨皮质切开术也能达到加速正畸牙移动的效果，否定了上述机制理论，并在Frost等[9]学者的研究基础上提出骨皮质切开术加速牙移动的机制是局部加速现象(RAP)。RAP是一种短暂、局部的组织重建现象，创伤区域细胞、组织等受到刺激后开启细胞调节机制，打破了破骨细胞与成骨细胞的平衡，增强牙槽骨代谢改建，从而加速正畸牙齿移动，它是一个复杂的生理过程[10]。现对骨皮质切开术辅助正畸治疗加速牙移动的生物学机制进行综述。

1 生理性牙槽骨改建

骨改建是一种生理过程，包括破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成[11]。骨骼细胞(破骨细胞、成骨细胞和骨细胞)的活性水平决定了牙槽骨的改建。介导和调节破骨细胞分化、成熟和功能活性的生物因子包括NF-κB(RANK)/RANK配体/骨保护素信号通路的受体激活剂、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、甲状旁腺激素(PTH)、雌激素和各种细胞因子[12]。成骨细胞受成骨相关转录因子(如RUNX2和osterix)驱动，这些成骨因子被骨形成蛋白(BMPs)和Wnt/β-catenin信号通路激活。Wnt/β-catenin信号通路可能与其他细胞内信号通路(如BMPs、一氧化二氮或前列腺素激活的通路)发生串扰，以驱动成骨过程[13]。成骨细胞的功能活性受PTH、1,25-二羟基维生素D和生长因子、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维细胞生长因子(FGFs)等的调节[14]。骨细胞通过树突末端的缝隙连接与成骨细胞和其他骨细胞进行交流。缝隙连接是连接两个相邻细胞胞质的通道，允许离子、代谢物和小信号分子等通过。缝隙结构的功能活性由机械、化学和电流等因素来调节[14]。在骨微环境中，细胞与细胞外基质(ECM)通过细胞膜上的黏着斑进行相互作用，调节细胞黏附、迁移、增殖、分化、凋亡和生化细胞反应[15]。生理性骨改建始于破骨细胞骨吸收，其特征是无机晶体磷灰石的溶解，之后酶降解有机成分，释放出生物活性因子(如BMPs、TGF-β)进入局部微环境中。随后，这些生物活性因子介导成骨细胞前体细胞的增殖和分化，以及分泌非胶原蛋白和胶原纤维的成骨细胞的活化，分泌骨涎蛋白、骨钙蛋白、碱性磷酸酶和Ⅰ型胶原蛋白等骨骼形成必不可少的蛋白质从而形成骨基质，随后矿化形成新的骨骼[16]。

2 单纯正畸力作用的牙槽骨改建

正畸力施加于牙齿上，正畸牙齿的移动有三个阶段[15]。第一阶段(初始阶段)持续24～48 h，其特征是牙齿在牙槽窝内的牙周膜间隙中移位。第二阶段(迟缓阶段)持续20～30 d，其特征是牙周膜和邻近牙槽骨中脉管系统被压缩后缺氧，形成坏死和透明样变组织[14]。巨噬细胞和多核巨细胞去除坏死和透明样组织后正畸牙齿才开始移动。在这个阶段，牙齿运动很少或基本没有。第三阶段(迟缓后阶段)在血管新生[17]过程的支持下发生骨改建，包括压力区破骨细胞形成的骨吸收，以及张力区成骨细胞诱导的骨形成。正畸过程中的牙齿移动是通过骨改建介导的。施加到牙齿上的正畸力会在牙周膜中产生复杂的机械压缩和拉伸应变加载模式[18]，将生物力学刺激转换为引起组织反应的细胞内生化信号。正畸力诱导细胞向局部微环境释放大量活性物质。牙周膜和牙槽骨中的压缩应变刺激诱导破骨细胞生成的生物因子释放，启动破骨细胞诱导骨吸收。此外，牙周膜和牙槽骨中的拉伸应变刺激成骨因子的释放，增加了成骨细胞分化和成熟，从而沉积类骨质，随后发生矿化[14]。因此，连续的骨改建过程包括在压力区内破骨细胞介导的骨吸收以及在张力区成骨细胞介导的骨形成，从而使牙齿能够响应正畸力的机械负荷而逐渐运动。

3 骨皮质切开术辅助正畸治疗的牙槽骨改建

骨皮质切开术辅助正畸治疗中牙移动的机制与单纯正畸治疗不同。文献[19]表明，骨皮质切开术后的生物学过程与骨损伤的愈合过程相似，是一种正畸牙移动的局部骨改建加速的特殊现象。这种RAP始于细胞释放一连串的生物介质进入微环境，从而形成和促进序贯的骨改建和组织愈合[20]。包括急性炎症期和强烈的破骨细胞骨吸收，表现为暂时的局部牙槽骨脱矿和成骨细胞形成减少[21]。受损伤的牙槽骨因此出现快速、短暂的脱矿，造成正畸牙移动路径上的牙槽骨密度降低，与正常牙槽骨相比，脱矿的牙槽骨中牙齿移动更容易[22]。骨皮质切开术先引起牙槽骨短暂的脱矿，随之发生成骨细胞的成骨过程。在手术刺激诱导下序贯的破骨—成骨过程中，正畸牙齿的移动比在单纯正畸治疗中发生要快[23]。因此，在手术诱导骨改建的局部加速过程中，牙齿的移动比在单纯正畸治疗中发生要快。所以，骨皮质切开术辅助正畸治疗中正畸力诱导牙齿移动的无菌炎症过程叠加在骨皮质切开术诱导的局部骨改建的加速效应上，从而加速牙移动，其中骨改建的RAP是关键。

3.1 RAP的组织生物学研究 在正畸骨皮质切开区域，早期的组织愈合过程与常见的骨创伤愈合过程类似[24]。常见组织生物学变化包括：①暂时性的纤维蛋白血凝块的形成;②血凝块的组织和稳定;③血管活性、血管再生和免疫炎性因子的释放;④血管生成性结缔组织的形成;⑤牙槽骨的吸收和形成[25]。骨皮质切开术后，正畸移动牙的牙周膜充血、水肿，急性炎症细胞大量浸润，一方面导致牙周膜物理上变宽，另一方面调节牙槽骨和牙周膜的黏弹性，以及基质金属蛋白酶和其他分解代谢物的释放，破坏了ECM的完整性并增加了牙槽骨的弹性，因此有利于正畸牙的移动[14,26]。术后快速、短暂的牙槽骨脱矿，造成正畸移动牙的牙槽骨密度降低。在手术创伤间断性的刺激下，坏死和透明样组织的形成被最小化，正畸牙移动的规律发生改变，直接越过迟缓阶段而进入快速移动阶段，能在骨再矿化前完成正畸牙齿的快速移动，之后脱矿的牙槽骨再矿化形成正常结构的骨组织[11]。也有研究[18]表明，骨皮质切开术在牙齿运动的早期阶段有效地增加了牙槽骨的吸收，引起暂时的骨改建加速和局部的牙槽骨脱矿，造成正畸移动牙周围骨质疏松，利于正畸牙齿的快速移动。

3.2 RAP的细胞生物学研究 骨骼细胞(破骨细胞、成骨细胞和骨细胞)的活性水平决定了牙槽骨的改建[11]。破骨细胞的数量和活性的改变可能是导致RAP的主要原因[27]。当前的研究[28]表明，与单纯正畸治疗相比，骨皮质切开术显著加速牙移动，且接受手术的动物在压力侧有更多数量的破骨细胞，在张力侧有更强的成骨标记物染色。部分学者通过分析差异转录组来研究牙齿运动大鼠模型中骨皮质切开术后牙槽骨改建的机制，发现骨皮质切开术可通过调节破骨细胞的增殖、分化和存活来加速骨吸收[29]。也有研究显示，骨皮质切开导致破骨细胞生成相关的mRNA升高两个阶段。被用作监测骨皮质切开术加速正畸牙移动的生物标记物中，唾液和龈沟液中的天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)的酶活性发生改变[30]，这些变化都有可能维持较高水平的破骨细胞数量，从而使牙齿的移动阻力减小，加速正畸牙齿移动。另外，骨皮质切开术伴随局部无菌性炎症反应，与单纯正畸治疗相比，具有更高的炎症标记物表达[28]，且骨皮质切开术后牙槽骨愈合的最初阶段以炎性细胞的浸润为主要标志[31]。巨噬细胞为炎症反应中一类重要的效应细胞，骨皮质切开术可通过活化并促进巨噬细胞的分型来影响牙槽骨密度，进而加速正畸牙齿的移动，其中NF-κB及JAK-STAT信号通路的激活可能发挥重要作用[32]。

3.3 RAP的分子生物学研究 正畸牙齿移动的速率取决于牙槽骨的改建，而骨骼细胞(破骨细胞、成骨细胞和骨细胞)的活性水平决定了牙槽骨的改建。这些水平受机械和生化因素的控制[33]。现有研究表明，骨皮质切开术后，局部微环境中产生并释放生长因子和细胞因子(如PDGF、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、BMPs、IL-1β和肿瘤坏死因子-α)，募集并刺激成骨细胞、破骨细胞分化，进而进行骨改建和血管生成[34]。此外，生长因子和其他生物活性物质从受伤的血管和脱矿的骨基质中释放出来，一起促进破骨细胞和成骨细胞前体细胞的募集和分化，从而增强骨改建的过程。这些因素导致骨骼更新增加，允许更快速的正畸牙齿移动。另外，血管损伤致局部血流量减少，破坏了骨细胞间信号传导结构缝隙连接，激活了细胞内的分子信号传导途径，从而触发生物介质(如一氧化氮、前列腺素E2和TGF-β)的分泌，介导和加速牙槽骨的改建[35]。实验研究[36]也证实，手术后牙周组织中RANKL表达增加促进了骨吸收而加速正畸牙移动。最新的研究[19]发现，手术后成纤维细胞相关细胞因子(骨桥蛋白、骨涎蛋白和骨钙蛋白)、破骨细胞调节因子M-CSF和NF-κB(RANK)/RANK配体/骨保护素信号通路的受体激活剂的表达增加，这说明骨形成和骨吸收活跃,牙槽骨改建加速，支持RAP理论。

4 骨皮质切开术辅助正畸治疗RAP的时效

骨皮质切开术后骨改建开始于几天之内，在手术后1～2个月达到顶峰，并在此后逐渐消退，持续4～6个月[37]；加速正畸牙齿运动只能在此期间发生。因此，正畸治疗应在术后的2周内开始，传统固定正畸矫治每两周进行正畸治疗复诊加力[38]；针对隐形矫治患者[6]，更换透明矫治器的时间加快一倍，利用有限的局部加速效应进行牙齿快速移动，缩短正畸治疗时间。否则，骨皮质切开术的益处将消失。

目前为止，研究证实在骨皮质切开术辅助正畸治疗中，骨皮质的创伤能够调节骨代谢状态，激活成骨和破骨细胞，有效地加速局部牙槽骨的改建；炎症引起牙周膜空间的扩大和暂时的局部牙槽骨脱矿，在快速移动牙齿之前，牙周膜和邻近的牙槽骨中坏死和透明样组织的形成减少，清除更快，这些都是加速正畸牙移动的相关生物学机制，但所有可用的信息都是基于病例报告和中低度等级的研究证据，缺少系统的、前瞻性的、高质量的临床实验研究。且现有的证据仅能证实骨皮质切开区域的部分细胞(破骨细胞、成骨细胞、巨噬细胞)和细胞因子(M-CSF、TNF-α、ILs)发生改变，其改变可能加速牙槽骨改建，进而加速正畸牙齿移动，但高质量的临床实验研究和系统的信号通路研究较少，所以骨皮质切开术辅助正畸治疗中加速正畸牙齿移动的生物学机制有待进一步完善。