抗凝药物预防与治疗肿瘤患者静脉血栓栓塞症的研究进展

李萍 李明春 王春燕

摘 要 目的：综述抗凝药物预防和治疗肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）的研究进展，为VTE的临床防治提供参考。方法：以“肿瘤”“静脉血栓栓塞症”“抗凝药物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等為关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2020年5月发表的相关文献，归纳抗凝药物预防和治疗肿瘤患者VTE的研究进展。结果与结论：目前临床常用的抗凝药物包括低分子肝素、Ⅹa因子抑制剂、华法林等。无论是预防还是治疗肿瘤患者VTE，低分子肝素都是首选药物，但其皮下注射的给药方式并不十分方便，且在严重肾功能衰竭的患者中不推荐使用。经典口服抗凝药物华法林由于影响因素（如其他药物、机体状态）较多并未在肿瘤患者VTE治疗中得到首选的推荐，且需检测国际标准化比值、起效慢、体内清除时间长。口服直接Xa因子抑制剂在肿瘤患者VTE预防和治疗方面显示出有利的风险效益，首选用于血栓风险高、出血风险低的人群。

关键词 肿瘤患者;静脉血栓栓塞症;抗凝药物;预防;治疗;研究进展

静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞症（PE），是肿瘤患者的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的重要原因之一[1]。肿瘤患者的VTE发生率为4%～20%，是非肿瘤患者的4～7倍，其中恶性血液病患者发生 DVT/PE的风险最高 ，其次是肺癌和胃肠道恶性肿瘤患者[2]。肿瘤患者的凝血系统常被激活而处于高凝状态，这不仅会促进肿瘤细胞的生长和转移，还可能提高VTE的发病率、病死率和医保支出[3]。因此，选择适宜的抗凝药物对肿瘤患者VTE进行预防与治疗具有重大意义。基于此，笔者以“肿瘤” “静脉血栓栓塞症” “抗凝药物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2020年5月发表的相关文献，归纳总结抗凝药物预防和治疗肿瘤患者VTE的研究进展，以期为临床用药提供参考。

1 常用的抗凝药物

1.1 普通肝素（UFH）

UFH自1916年被发现以来，在抗凝治疗领域经久不衰。UFH是各种分子量肝素的不均匀混合物，其分子量为3 000～30 000 Da，平均约为15 000 Da。UFH抗凝作用主要是通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）相互作用而实现的[4]。该药口服无效，需要静脉或皮下给药。其优点是起效快、半衰期短、血浆清除率快;不利因素是治疗时需要监测活化部分凝血酶时间（APTT）来调整剂量，最佳使用剂量是使APTT较正常值延长1.5～2.5倍[5]。另外，少数使用者（0.2%～2.7%）可能发生肝素诱导性血小板（HIT）减少，这是一种由抗体介导的不良反应，最终结果是消耗性血小板减少和严重的血栓状态[6]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH是从UFH分离或降解而来的具有较低分子量的组分或片段，分子量一般为4 000～6 000 Da，目前国内供应的制剂有依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、达肝素钠（Daleparin sodium）和那屈肝素钙（Nadroparin calcium）等[5]。LMWH具有明显而持久的抗血栓作用，其机制在于通过与ATⅢ及其复合物结合，加强对抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa的抑制作用。 因为该药能较强地抑制抗凝血因子Ⅹa的活性，而抑制抗凝血酶（抗凝血因子Ⅱa）的能力较弱，因此在发挥抗栓作用的同时引起出血的危险性较小[5]。体外作用的强弱通常以抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值表示，一般认为该值越大，药物抗栓作用越强、出血倾向越小。随着分子量的降低，LMWH对抗凝血因子Ⅹa的作用增强，而对抗凝血因子Ⅱa的作用减弱，LMWH标准品的抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值为2 ∶ 1～4 ∶ 1（而UFH为1 ∶ 1），且由于制备方法不同，不同LMWH抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值也各异，如依诺肝素钠和那屈肝素钙该比值为4 ∶ 1，达肝素钠为2.2 ∶ 1[5]。

与UFH相比，LMWH有更高的生物利用度（约为90%，而UFH仅为29%），半衰期也延长到了4 h（UFH为1 h），另外其抗凝作用增强、皮下注射易吸收，且不需监测APTT或者国际标准化比值（INR），因而LMWH在防治血栓方面备受重视[7]。1项最新的Meta分析共纳入6项研究（其中包括446例肿瘤患者），结果显示使用LMWH肠外抗凝治疗组的肿瘤患者病死率比普通肝素组降低得更多[比值比（OR）=0.53，95%置信区间（CI）（0.33，0.85），P=0.009][8]。另外，1项Meta分析评估了肿瘤患者开始抗凝治疗的前5～10 d的效果，并分析了患者3个月的病死率与VTE的复发率，结果显示与UFH组相比，LMWH组患者在病死率[相对危险度（RR）=0.66，95%CI（0.40，1.10），P=0.11]和VTE复发率[RR=0.69，95%CI（0.27，1.76），P=0.44]方面的差异无统计学意义[9]。另外，LMWH和UFH的逆转药物都是鱼精蛋白，因为鱼精蛋白具有强碱性基团，能与强酸性的肝素结合形成无活性的稳定复合物，使肝素失去抗凝血能力[4]。总体来说，LMWH在肿瘤患者抗凝治疗方面的优势明显，其中达肝素钠数据较充足，因此美国国家肿瘤综合网（NCCN）临床实践指南推荐达肝素钠作为胃或胃食管病变患者的首选肠外抗凝药物，其次是依诺肝素钠[10]。

1.3 Ⅹa因子抑制剂

Ⅹa因子抑制剂为新型口服抗凝药物，即非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs），可通过选择性地与  Ⅹa因子活性位点结合来达到阻断活性位点与底物相互作用的目的，从而抑制凝血酶原活性、延长凝血时间[4]。其代表药物如阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等已用于非肿瘤患者的VTE治疗[11]。 Raskob GE等[12] 设计了1项包括1 050例肿瘤VTE患者的随机对照试验，研究终点是12个月内VTE的复发率和主要出血事件。结果显示，艾多沙班组患者复发率低于达肝素组（7.9% vs. 11.3%，P=0.09），主要出血事件发生率高于达肝素组（6.9% vs. 4.0%，P=0.04）。另一项研究将406例肿瘤VTE患者随机分为利伐沙班组和达肝素组，结果显示利伐沙班组患者6个月内VTE复发率为4.0%，明显低于达肝素组的11.0%[13]。该研究虽然将出血风险较高的上消化道恶性肿瘤患者排除在外，但是利伐沙班组患者主要出血事件发生率仍然高于达肝素组（13% vs. 4%）。Mcbane R等[14]研究了阿哌沙班和达肝素对肿瘤患者VTE的复发率和主要出血事件的影响，结果显示6个月内阿哌沙班组复发率略低于达肝素组[0.7% vs. 6.3%，P=0.028 1]，且大出血事件发生率也低于达肝素钠组[0 vs. 1.4%，P=0.138]。上述研究结果均表明，Ⅹa因子抑制剂在预防肿瘤患者VTE复发方面略优于达肝素，出血风险与达肝素钠无显著性差异，但阿哌沙班和艾多沙班出血风险较低，利伐沙班出血风险较高。因此，在肿瘤患者治疗VTE中，NCCN指南对阿哌沙班和艾多沙班的推荐等级高于利伐沙班。总体来说，Ⅹa因子抑制剂口服起效快，与食物和常用药物之间相互作用较少，无须监测常规凝血指标;且剂量的个体差异小，只需固定剂量服用，对医师和患者均较方便[15]，现已成为治疗和预防VTE的首选药物之一。另外，Ⅹa因子抑制剂的特异性拮抗剂为Andexxa?，该药在我国尚未上市，因此要逆转Ⅹa因子抑制剂引起的出血状况时，需要立即停药，并采取静脉注射活化凝血酶原复合物等措施[1]。此外，磺达肝癸钠是化学合成的戊多糖，可间接抑制Ⅹa因子，选择性地与ATⅢ结合，抑制血栓的形成和发展，其皮下给药后吸收迅速、完全[4]。1项Meta分析结果显示，磺达肝癸钠在治疗VTE的病死率和复发率方面与UFH比较差异无统计学意义（P>0.05），可作为LMWH的替代药物[16]。另外，静脉给予重组人Ⅶ因子（90 ?g/kg）可以逆转治疗剂量的磺达肝癸钠的作用[1]。

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（收稿日期：2020-07-09 修回日期：2020-09-08）

（编辑：刘明伟）