“从菌论治”结直肠癌的初步探讨＊

田婷婷 ，刘 璇 ，陈 果 ，杨 兵 ，杨 柱 ，，龙奉玺 ，，唐东昕 ，＊＊

（1. 贵州中医药大学 贵阳 550002；2. 贵州省中医肿瘤传承与科技创新人才基地 贵阳 550002）

结直肠癌作为消化道最常见的恶性肿瘤，近年来研究[1]发现，相较于遗传水平，肠道微生态平衡破坏、菌群结构变化在结直肠癌的发展过程中具有更重要的意义。《易经》所云：“天地之大德曰生”，即万物规律育化才能生生不息，《黄帝内经》以此通过“取象”思维构建了阴阳、五行、整体等中医哲学，强调人体整体性、协调性、内外环境互相统一或变化所致的生理病理改变[2-3]。而肠道微生态失衡所致的肠癌的病理变化也可以用“中国式的隐喻”来推理研究。因此，本文基于中医理论指导，浅谈中医药在防治微生态失衡，治疗结直肠癌方面的积极作用，以期为中医药防治结直肠癌提供新参考。

1 中医理论指导下认识菌群变化致结直肠癌的本质

中医理论博大精深，在其指导下研究肠道菌群变化，可多角度、多思维、多层面的认识菌群致肠癌的发病机理。从“整体观念”来看，中医认为人体是一个有机整体，并“与天地相参、与日月相应”，需“天人合一”才能维持正常的生命活动[4]。而外环境对机体、肠道菌群的影响，机体与肠道微生态的共生关系也体现了生命体之间的整体性、统一性[5]。结直肠癌的发展与菌群变化密切相关，多因和谐统一、动态平衡的关系破坏所致，因此人体与肠道菌群需建立相辅相成，互利共生的关系才能保持健康的生命状态[6]。中医常用“阴阳学说”反映生命的普遍规律，认为“阴平阳秘、精神乃至”。并以“阴阳”关系为核心指导疾病诊治。若以“阴阳”学说来推演，肠道菌群与细胞、环境以及菌群与菌群之间的关系，都具有互相对立、相互依存的“阴阳”属性。而各种因素所致的肠道菌群阴阳消长失衡，菌群“阴阳偏盛、偏衰”均是促进结直肠癌发展的重要因素[7]。再者，中医强调“扶正祛邪”。如《素问》所言“正气内存，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。若以“正邪”划分，保护肠黏膜屏障、增强机体免疫力的肠道益生菌如同机体的“正气”；破坏肠黏膜屏障、促进肠道炎症反应、损伤肠上皮细胞、产生致癌基因毒素的病原菌为“邪气”。因此，通过调整菌群数量与结构，扶持有益菌，抑制有害菌，可达到“扶正祛邪”治疗结直肠癌目的。

2 中医对菌群紊乱致结直肠癌病因病机的认识

结直肠癌属于中医“积聚”、“肠蕈”、“肠僻”、“锁肛痔”等范畴。并认为饮食、情志、外邪、正虚等因素使脾胃运化失常、肝气郁结不畅、人体正气亏虚，气血瘀结、痰湿停聚而成肿瘤。从现代微生物学来看，这些因素对肠道菌群紊乱的影响也不容小觑。

2.1 饮食不节

中医认为：“因而饱食，筋脉横解，肠僻为痔”，肠道肿瘤疾病的发生与饮食不节，损伤脾胃、邪毒蕴结有关。现代医学[8]也证明，不健康的饮食习惯会使肠道菌群参与致癌过程，如高脂饮食、红肉在菌群的代谢下会产生硫化氢等致癌物质，通过诱发肠道炎症、损伤肠上皮细胞DNA等方式诱发结直肠癌。

2.2 喜怒不适

中医认为，情志的过激会直接导致脏腑气血失和、郁滞不畅而形成积聚。正所谓：“内伤于忧怒……著而不去，而积成矣”。现代医学认为情志刺激会通过“微生物-脑-肠轴”与菌群形成双向信号反馈，焦虑、愤怒等情绪会影响肠道蠕动功能及菌群活性[9-10]，并通过促进菌群穿透黏膜屏障抑制细胞的免疫功能、损伤上皮细胞DNA 的方式促进结直肠癌的发生发展[11-13]。

2.3 感受外邪

《灵枢·百病始生》云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”；《丹溪手镜》认为：“因外有寒，血脉凝涩，汁沫与血相搏则气聚而成积矣”。可见感受外邪也是积聚的另一重要原因。中医认为肺与外界相通，外邪犯卫则肺经受邪，而“肺与大肠相表里”，外邪犯肺可直接或间接影响肠道菌群的结构[14-15]。

2.4 脏腑本虚

脾胃为后天之本，正气充盈得益于脾胃正常的运化功能。《景岳全书·积聚》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。从现代微生物角度看，脾胃功能发生异常会造成肠道菌群与“脾胃-肠”轴正常交互的失调，引起肠道菌群及免疫功能的紊乱，为结直肠癌的发生提供病理准备[16-17]。

3 中医“从菌论治”结直肠癌的明显优势

中医强调整体观念、扶正祛邪、平衡阴阳，与微生态相关理论具有一致性。中药可通过扶持益生菌生长、抑制病原菌数量及移位、平衡菌群微生态系统的综合作用来治疗肠道肿瘤。

3.1 根治术后早中期

3.1.1 修复肠黏膜屏障损伤

菌群作为黏膜屏障的第一道防线，在防止肠黏膜充血糜烂、基因毒素损伤肠上皮细胞、减轻肠道黏膜通透性方面发挥着重要作用。而结直肠癌术前机械性的肠道准备、围手术期使用抗生素同样也加重了患者菌群的移位及比例失常，为肠黏膜屏障损伤提供了病理基础[18]。参苓白术散可恢复术后受应激反应及抗生素影响所致的肠道益生菌与病原菌比例严重失调，通过扶持双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量，抑制拟杆菌、梭菌等病原菌的增长，升高Occludin蛋白表达水平，调控肠道紧密连接蛋白修复肠道黏膜损伤，保持屏障的完整性[19-20]。

3.1.2 防止机体感染

结直肠癌术后创伤导致患者炎症反应为最常见的并发症，主要由微生态失衡导致。其常规西医治疗虽阻止致病菌侵袭，但也提升了细菌产生耐药性，降低了西药疗效。异常繁殖的致病菌作为病原模式分子被多种模式受体识别，通过下游信号通路来启动炎症反应。脆弱拟杆菌为结直肠癌患者肠道中的优势菌群，其分泌的毒素能与结肠上皮细胞膜特异性受体结合，激活NF-κB 信号通路导致炎性介质大量释放，引发机体的炎症反应。大黄牡丹汤方中的有效成分主要为蒽醌类，具有显著的抗菌消炎作用。实验[21-22]证明，其不仅可以直接有效防止的脆弱拟杆菌的增殖，还可通过调节短链脂肪酸抑制IFN-γ、IL-10 等炎性因子的表达，减轻肠道炎症反应。

3.1.3 对放化疗药物增效减毒

放化疗可改变人体肠道内环境，引起肠道菌群失调及细菌移位，通过免疫调节、代谢、降低微生物多样性等途径影响放化疗药物的疗效或毒性。研究[23]表明，具核梭杆菌可调节肿瘤免疫微环境，通过靶向TLR4-MyD88 信号通路及miR-18α 激活细胞自噬通路，上调pAMPK、ULK、Atg7 等自噬基因的表达，促进LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转变，最终导致化疗耐药。而济生散联合化疗可显著改善结直肠癌患者肠道益生菌丰度，增加化疗有效率，降低其毒副作用[24]。

3.1.4 纠正肠道功能障碍

术后肠道功能障碍及免疫功能低下作为结直肠外科患者术后恢复的最大障碍，多因肠道微生态环境紊乱，肠道菌群失调所致。实验[25]证明，围手术期给予结直肠癌患者通腑汤可增加肠道益生菌的丰度，降低大肠杆菌及葡萄球菌等致病菌计数(P＜0.05)，有效降低手术对肠道屏障的损伤，促进肠道推进性运动。可明显改善患者胀满、便秘等症状，减少因机械性操作导致的电解质紊乱及脱水现象。

3.1.5 防止肿瘤复发转移

大黄在中药苦寒类药物中占据重要地位，其活性成分具有抗炎抑菌、增强胃肠动力、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，服用适当剂量的大黄可抑制病原菌的增殖，修复受损微生物菌群。研究[26]证明，产肠毒素脆弱拟杆菌可通过破坏肠道紧密连接蛋白促进βcatenin 在细胞核中大量募集激活 Wnt/β-catenin 信号通路，诱导下游靶基因C-myc、Cyclin D1 的转录、上调炎症因子白细胞介素-8（IL-8）和 TGF-β 的表达，促进结直肠癌发展和转移。而大黄素可通过抑制病原菌的增殖，增加ZO-1、Occludin 等紧密连接蛋白的表达，下调β-catenin 的表达，防止肿瘤的复发转移[27]。

3.2 结直肠癌晚期

3.2.1 增强机体免疫力

对于晚期带瘤生存的结直肠癌患者，因病程较长，加之放化疗对机体的损伤，其免疫力明显下降。从微生物角度来看，此阶段患者菌群多样性减少，益生菌水平显著降低。研究[28]发现，益生菌可刺激免疫细胞分泌IL-1、IL-6，增强T 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的成熟分化，提高宿主抗癌免疫反应。而中药对益生菌生长具有一定促进作用，有益于促进机体特异或非特异性免疫增强。人参作为最常见、最传统的补益药，在各种肿瘤疾病的治疗中广泛应用。研究[29]表明，人参皂苷Rb3/Rd 可直接优化肠道菌群结构，通过促进有益菌生长、改善微生态环境、增强机体免疫力发挥治疗结直肠癌的作用。黄芪多糖作为黄芪最重要的活性成分，具有改善动物胃肠道微生态平衡、抑制有害菌、扶植有益菌等作用。黄芪多糖联合化疗可显著提高治疗有效率，增加免疫球蛋白G（IgG）、IgM 水平、CD4+T 细胞百分率、CD4+/CD8+比值[30]。

3.2.2 改善恶液质情况

在肿瘤疾病后期，80%及以上的患者均存在肿瘤疾病恶液质，其导致的机体功能受损、抗肿瘤治疗不耐受、生活质量严重低下成为20%患者死亡的直接原因[31]。脾胃为后天之本，气血化生之源。多数健脾类中药的主要活性成分为多糖、黄酮及生物碱类，具有扶持益生菌生长、抑制炎性因子表达、调节机体免疫力额功效，常用于改善结直肠癌患者恶液质，提高患者生活质量。如健脾益气的基础方四君子汤，可通过增加双歧杆菌、乳杆菌的数量促进胃肠动力，增加 NK 细胞、CD4+、CD8+等免疫细胞数量，并联合化疗达到增效减毒提高患者生存率的目的[32-33]。又如补中益气汤，其主要活性成分苷类、糖类物质可显著增加肠道内双歧杆菌、枯草芽孢杆菌、乳酸杆菌的数量，进而改善晚期肿瘤患者的食欲、体质量，提高karnofky 评分，降低癌因性发热，提高患者的生活质量[34]。

4 小结

结直肠癌以其发病隐匿、死亡率高、恶性进展快的特点成为困扰人类的恶性疾病。近年来，大量关于肠道菌与结直肠癌的相关性成了医学界研究的热点。肠道菌群的组成、结构的变化、丰度的增减都是结直肠癌病程进展的重要因素。从恶性进展来讲，肠道病原菌丰度的升高会损伤肠道上皮细胞，增加肠黏膜通透性，上调炎性因子的表达，代谢致癌毒素，影响及免疫力，加重结直肠癌的发展进程。

中医精妙之处在于始终以中医哲学思想作为指导，辨证论治、统筹兼顾治疗疾病。中医认为，肠道为传化之腑，在传导糟粕的同时对精微物质进行重吸收，故中药汤剂的药效成分能直接使“药到病所”，通过扶持肠道益生菌生长，抑制肠道病原菌增殖，达到修复肠黏膜屏障，减轻肠道炎症反应、放化疗毒性，提高机体免疫力、防止肿瘤复发转移等。本文以中医阴阳、整体、正邪思想作为指导，分析肠道菌群变化的本质，将结直肠癌不同阶段主要症状与菌群变化相结合，以期为肠道菌群的研究、结直肠癌与微生物的相互影响以及中药治疗结直肠癌的优势提供新思路。但结直肠癌各阶段证型复杂的病因病机、庞大的肠道菌群数量以及成分复杂靶点繁多的中药特性，使中药“从菌论治”结直肠癌的具体机制更为神秘，因此，还需借助更多的实验研究、代谢组学技术、菌群测序技术等支持，才能逐步挖掘中药治病的机理，发挥其更多的功效。