中西医关于菌-肠-脑轴与失眠关联机制的探讨＊

李雅方，梁瑞琼，邱鸿钟

（广州中医药大学经济与管理学院 广州 510006）

据古籍记载，失眠是一种历史悠久的疾病。传统中医将失眠称为“不得眠”“不得卧”“不寐”“目不瞑”等，在现代医学中，失眠泛指符合诊断标准的失眠障碍（insomnia disorder）和 各 类 失 眠 症 状（insomnia symptoms），失眠严重影响着人类的工作记忆、个体警觉性以及注意聚焦等功能[1]，也是自杀行为（想法）的重要风险预测因子[2]，根据流行病学调查结果显示，慢性失眠症的患病率在6%-30%之间，我国普通成年人群中失眠的患病率在9.2%-11.2%之间。本研究依托国家中医药管理局委托专项课题《中医药科研“西化”问题及对策研究》，尝试结合传统中医经典《黄帝内经》中提出的“胃不和则卧不安”和“胃与大肠相表里”等命题，吸收现代医学关于菌-肠-脑轴(Microbiome-Gut-Brain Axis)的系列发现，综合探讨菌-肠-脑轴与失眠关联的病理生理机制，旨在对中西医关于不寐（失眠）机制进行跨文化比较研究，对传统中医理论命题的现代解释提供科学依据，为临床治疗失眠提供一种新的思路，也期望能够为新时代中医药现代化研究提供思路借鉴，为推动中西医统一团结战线的形成贡献绵薄之力。

1 中医对失眠病机的综合认识

传统中医对失眠的病理机制早有较为全面的认识，各家学说大体上可以概述为以下五个观点。

观点一，认为人体内的卫气不得入阴，阳盛阴虚。《素问·大惑论》中黄帝发问：“病而不得卧者，何气使然。”岐伯解释：“卫气不得入于阴，常留于阳，留于阳则阳气满，阳气满则阳盛，不得入于阴则阴气虚，故目不瞑矣。”《灵枢·邪客》又载：“今厥气客于五藏六府，则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴，行于阳则阳气盛，阳气盛则阳陷，不得入于阴，阴虚，故目不瞑。”《素问·大惑论》曰：“其肠胃小，皮肤滑以缓，分肉解利，卫气之留于阳也久，故少瞑焉。”

观点二，认为腑有所伤，精无所寄。《素问·病能论篇》中黄帝问：“人有卧而有所不安者何也？”岐伯解释：“藏有所伤，及精有所之寄则安，故人不能悬其病也”《金匮要略》曰：“虚劳虚烦不得眠。”明代张介宾《景岳全书·不寐》曰：“真阴精血之不足，阴阳不变，而神有不安其室耳。”据中医典籍记载，被古代中医家提到的导致失眠的脏腑病变还有“胆寒”“肝病”“血气衰”等。

观点三，认为营气衰少而卫气内伐。《灵枢·营卫生会》曰：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五藏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑。”《难经·六十四难》曰：“老人血气衰，肌肉不滑，营卫之道涩，故昼日不能精，夜不得寐也。故知老人不得寐也。”《灵枢·营卫生会》曰：“壮者之气血盛，其肌肉滑，气道通，营卫之行，不失其常，故昼精而夜瞑。”

观点四，认为邪从外袭所致。《灵枢·淫邪发梦》曰：“邪从外袭……使人卧不得安而喜梦”，明言外邪侵袭人体可导致失眠。程国彭《医学心悟》云：“不寐……有风寒邪热传心，或暑热乘心，以致躁扰不安自藏。”明代张介宾《景岳全书·不寐》曰：“痰火扰乱，心神不宁，思想过分，火炽痰郁，而致不眠者多矣”，清代王清任《医林改错》云：“夜寐多梦是血瘀，平素平和，有病急躁是血瘀。”可见内生热、痰、饮、瘀均可导致失眠。

观点五，认为神不安则不寐。《景岳全书·不寐》中说：“盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐。”强调了人的心神在失眠发生中的重要作用。清代名医陆以湉在《冷庐医话》中有“不期寐而自寐矣”的论述，提示睡前的焦虑和对睡眠的过分期待反而导致失眠。

因此，本研究认为失眠不仅与心神失调，也与五脏六腑功能或互动关系失横密切相关，而其中胃肠消化系统功，对心神和其他脏腑功能影响尤为关键。具体要点如下：

其一，中医学注意到了心神对躯体器官的下行性影响。如《灵枢·口问》中说：“心者，五藏六府之主也。故悲哀愁忧则心动，心动则五藏六府皆摇，摇则宗脉感，宗脉感则液道开，液道开，故泣涕出焉液者，所以灌精濡空窍者也。”已经很明显地阐述了脑对脏腑分泌功能的下行性影响。《素问·阴阳应象大论》中“思伤脾”的观点也提示过度思维活动对消化功能的影响。

其二，中医学也注意到了脏腑功能、生物钟节奏失调对心神的上行性影响。如《灵枢·口问》曰：“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴，阴者主夜，夜者卧……阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣。”《清代名医类案·精华陈良夫医案》也说：“心火欲其下降，肾水欲其上升，其寤寐如常矣。”《普济本事方》亦曰：“平人肝不受邪，故卧则魂归于肝，神静而得寐。”《脾胃论》曰：“脾胃之虚，倦惰嗜卧”。《杂病源流犀烛》则曰：“多寐，心脾病也。”可见脏腑功能失调将导致某些生理物质和生理信息转达至脑，影响睡眠中枢的正常节奏。

其三，中医还认识到胃为五藏之本，因此，“胃不和则卧不安”（《素问·逆调论》）在失眠病机中具有特别基础性的作用。检索《黄帝内经》可知，除“心”一词之外（词频为537次），“胃”是词频出现最高的语词（词频为324次），可见，在中医学的认识里，胃的生理功能举足轻重。如《素问·玉机真藏论》中说：“五藏者，皆禀气于胃，胃者，五藏之本也。”《素问·五藏别论》也说：“胃者，水谷之海，六府之大源也。”具体机制如《素问·逆调论》中所阐述：“阳明者，胃脉也，胃者六府之海，其气亦下行。阳明逆不得从其道，故不得卧也。”《素问·经脉别论》中说“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也。”胃的消化功能及其为全身脏腑提供的“常气”是睡眠机制运行正常的基本保障。《灵枢·大惑论》中说：“其肠胃小，皮肤滑以缓，分肉解利，卫气之留于阳也久，故少瞑焉。”在这里的所谓的“肠胃小”是否可以解释为肠胃提供的促进睡眠的物质较少或功能弱。《素问·六微旨大论》中说：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有。”对此，本课题组是否可以理解为从胃肠到脑等脏腑上下物质和信息上下反馈的回路？

综上所述，“胃不和则卧不安”实为中医对胃肠脾运化功能失调导致不寐的病机的总结，与现代西方菌-肠-脑轴学说旨意暗合。李绍旦等[3]以中医学不寐理论为基础，提出了中医关于不寐“脑胃学说”，认为寐寤的主宰在“统司五脏之神志之脑”，基础在“胃不和”。刘雅楠等[4]则从脾胃论治失眠症,发现脾虚与非脾虚型两组患者主观症状、睡眠质量和睡眠率均得到改善，为脾胃功能对睡眠的影响提供了临床验证的依据。

2 肠道菌群-肠-脑轴与失眠的关系

现代医学关于肠道菌群-肠-脑轴的系列研究，为古代中医学关于胃肠-脾-失眠相关性的经验观察提供了科学依据。在 1931 年，Von Euler 和 Gaddum 在马肠中提取乙酰胆碱时意外发现马脑和小肠的提取物都含一种活性相同的P 物质（pomder），能刺激兔离体空肠平滑肌收缩，成为“肠脑理论假说”的最早依据。肠-脑轴（Gut-Brain axis，GBA）主要指肠与脑之间存在的一种神经免疫内分泌联系，包括从脑到肠的下行通路（主要为交感和副交感传出神经元、肾上腺皮质和髓质分泌激素等[5]）和从肠到脑的上行通路。随着研究的深入，从肠-脑轴到其他生理系统和器官的广泛影响日益受到重视。人体是一个包含自身细胞和细菌微生物的“超级生物体”，成人肠道菌体重量接近人体重量的1/60-1/50，数量可达1013-1014个，是人体细胞总数的10 倍[6]，其地位和作用相当于人体后天获得的一个重要“器官”，直接参与了人体的消化代谢、营养供应、免疫等生理过程，正常情况下，肠道菌群与宿主相互依存、制约，维持动态平衡，是人体“内化了”的环境因素。一旦宿主或外环境变化导致肠道菌群比例失调、易位或转化为条件致病菌等，形成肠道菌群的病理性组合，造成肠道菌群失调，会影响脑肠互动、免疫、神经内分泌功能，甚至肠道菌群可以通过肠-脑轴来影响机体的大脑结构以及很多与大脑相关疾病的发生，比如阿尔兹海默式症、帕金森疾病等，因此，广义上，肠-脑轴可以扩展为菌-肠-脑轴(Microbiome-Gut-Brain Axis)[7]。

研究者发现，有精神障碍的人群不仅与皮肤共病的比例非常高，而且其肠道共生微生物的组成与健康人存在明显不同。因此，又可以将肠道微生物与精神障碍和皮肤病的关联称作肠道-大脑-皮肤轴（简称“肠-脑-皮轴”，gut-brain-skin axis）。新近多项研究进一步提示，机体的肠道菌群失调与睡眠障碍及疲惫高度相关[8-10]。以往对于失眠的神经生理生化机制通常认为与促肾上腺素（CRH）、皮质醇、迷走神经张力、褪黑素(MT)、五羟色胺(5-HT)等神经内分泌网络失调有关[11]。但J Bienenstock 等[12]学者新近的研究不仅证实了“微生物-脑-肠轴”的存在而且肠道微生物及其代谢产物主要通过免疫、神经和内分泌等途径影响中枢神经系统功能[13]，并对睡眠产生影响。

研究证实，肠道菌群的稳态建立及维持会影响免疫系统的发育[14-15]，如肠道菌群中的梭菌属、乳酸杆菌等对全身系统的调节性T 细胞（Tregs)的发育、平衡机体反应性等方面起着重要调节作用[16-17]，双歧杆菌能刺激机体免疫细胞分泌IL-1 和IL-6 以促进B 淋巴细胞的分化成熟及T 淋巴细胞的增殖[18]，这种肠道菌群的失调引起的免疫异常与失眠有着紧密的联系。研究结果显示，免疫调节相关物质如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等在睡眠过程中会出现特异性改变[19]，Toll样受体7通路中的TLR7、NF-κB、TNF-α 等细胞因子也可发挥免疫效应并对生理性睡眠起重要的调节作用[20]，研究也提示通过TLR4信号通路调节免疫能够间接改善机体睡眠[21]。

肠道菌群失衡与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的联系，在失眠的发生发展中具有重要意义[22]，如CRH 能够复现急性应激压力导致的肠道通透性增加效应，成为肠道菌群与中枢神经系统联系的重要递质[23]，应激时的无菌小鼠也比无特殊病原体（SPF）小鼠产生更多的促肾上腺皮质激素（ACTH）与皮质醇，但若将正常小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内则上述HPA 轴的变化会减弱[24]。这种HPA 轴失调也被证实是慢性失眠的重要神经生物学因素，尤其是昼夜皮质醇的节律异常是易觉醒或长时间觉醒的重要影响因素[25-26]。Floam S 等[27]也发现，失眠个体的睡眠维持困难程度可通过皮质醇水平来预测HPA系统的激活。

此外，肠道来源的短乳酸菌和牙双歧杆菌等产生的γ-氨基丁酸（GABA）也是目前已被证实的联系肠道菌群与大脑功能的重要神经递质，通过调节GABA 能系统能够有效诱导镇静催眠作用[28-29]，通过耳穴贴压迷走神经分布区域能够增强5-HT、GABA 等抑制性神经递质的释放能改善睡眠质量[30]。肠道菌群的变化可影响脑源性神经营养因子（BDNF）的表达[31]，而血清的BDNF 水平升高可能与失眠转归有关，可作为治疗后睡眠质量的预测指标[32]。

综上所述，现代医学关于肠道菌群-肠-脑轴的系列研究，提示人类的失眠与精神、神经、内分泌和免疫多因素的联合作用密切相关，其中肠道菌群-肠-脑轴扮演了重要的角色，是导致失眠的重要生理心理环节，但其完整的作用机制仍需要继续研究[33]。

3 对临床治疗失眠的启示

中西医关于肠-脑轴与失眠关联机制的研究对临床治疗失眠的启示：

其一，治疗失眠不能只是对症治疗，而必须着眼于五脏六腑之间的相互关系。根据中医五行学说，五脏六腑之间具有相互生克和制约的关系，其中尤为要关注心神是否安稳，绝大对数失眠者对睡眠往往有过度关注的超价观念和非理性思维特征，不仅睡前焦虑和明显，而且躯体化症状多样。因此，对失眠者的睡前焦虑和非理性思维的心理辅导尤为必要，对各种躯体化症状则需要对症处理，并关注肠胃-脑轴对其他器官功能或症状的影响。

其二，基于肠道菌群-肠胃-脑轴在失眠中的作用机制，肠道菌群失调可导致胃肠脾运化功能失常，并通过影响HPA 轴的神经递质分泌节律，影响中枢神经系统的认知、思维调节能力。医者既可将肠道菌群失衡作为失眠的诊断和预防的指标，也可以将其作为失眠干预的靶点。对于失眠患者尤其要注意胃肠脾运化功能是否正常，重视患者诉说的肠胃功能紊乱的症状，主动维护“平人常气”，保障“四季脾王不受邪”（《金匮要略》）。