新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在消化系统的研究进展

张亚军，樊贞瑜，李 俊，田 成，程计林

上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心消化内科，上海 201508

2019年底，不明原因肺炎病例自出现就扩增迅猛，在全国甚至全世界蔓延[1-3]。对此，世界卫生组织发布此次疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”。在排除流感、禽流感、腺病毒、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)等的可能后，该致病源被鉴定为一种新的冠状病毒，世界卫生组织于2020年1月31日将其命名为2019-nCoV[4]。2020年2月11日，基于植物学、分类学和既定做法，2019-nCoV被国际病毒分类委员会正式命名为SARS-CoV-2[5]。同时，世界卫生组织将SARS-CoV-2引起的疾病命名为COVID-19[6]。

最新数据显示，截至北京时间2020年4月23日，国内已报道8万多例感染患者，目前态势已控制，最新确诊病例主要是输入性病例；国外累计确诊超过257万例，其中美国、西班牙、意大利、法国、德国、英国等均为重灾区，且态势有进一步扩大可能。由于SARS-CoV-2是一种新发现的冠状病毒，对于该病毒的研究尚处于初始阶段，对于SARS-CoV-2是否会在消化系统有所表达及是否可通过粪口传播等引起了广泛关注和讨论，本文主要通过查阅相关文献围绕SARS-CoV-2及其在消化系统的研究进展作一总结，以期为当前的临床诊疗提供参考。

1 SARS-CoV-2概述

冠状病毒(Coronavirus，常简写为CoV)是一种有包膜的单链RNA病毒，属套氏病毒目，冠状病毒科，冠状病毒属。2012年，国际病毒分类委员会据其遗传学及血清学差异将冠状病毒分为α、β、γ、δ四群，其中β群冠状病毒又进一步分为A、B、C、D四个组，α、β两群相较易感染哺乳动物，包含了7种对人类致病的冠状病毒，它们能感染人类、牲畜和许多其他野生动物的呼吸系统、胃肠道、肝脏和中枢神经系统[7]，分别为HCoV-OC43、HCoV-229E、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2[8-13]；而γ、δ两群则主要感染禽类。

2002至2003年SARS爆发以来，相继出现的对人类有高致病性的冠状病毒均造成了严重的疫情及经济损失，其中SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的大规模流行传播更是证明了冠状病毒是可在动物及人与人之间传播的[14]。研究表明，SARS-CoV来自中华菊头蝠[15]，MERS-CoV的中间宿主则是单峰骆驼[16]，而造成COVID-19的SARS-CoV-2则属于蝙蝠SARS样冠状病毒和MERS样冠状病毒的病毒群，根据冠状病毒的系统发生树，SARS-CoV-2与bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21(同源性80%以上)关系密切[17-19]。其中SARS-CoV使用血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)作为细胞进入受体，MERS-CoV使用二肽基肽酶-4(DPP4；也称为CD26)作为受体，而此次的SARS-CoV-2与SARS-CoV类似，同样以ACE2作为细胞受体[20]。还有研究表明，SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2之间有很强的结合亲和力[21]。齐建勋课题组通过解析SARS-CoV-2的S蛋白RBD与人细胞受体ACE2蛋白复合体2.5埃分辨率晶体结构，清晰地展示了病毒“钥匙”是如何打开人体细胞“大门锁”的分子机制，为后期疫苗及特效药物的研究可提供一些启示及帮助(数据编号：NMDCS0000001)。

在一项近9 000例COVID-19病例数据研究中显示[22]，SARS-CoV-2的中位潜伏期为4.75 d，基本传染数R0达3.77，预估病死率3.06%，老年男性患者为高危人群。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[23]显示，基于目前流行病学调查SARS-CoV-2潜伏期为1～14 d，多为3～7 d，临床表现多为发热、干咳、乏力，少数出现鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻，多数预后良好，少数病情危重，老年人及伴有基础疾病者预后较差。SARS-CoV-2的传播途径主要是呼吸道飞沫传播和接触传播，在相对封闭环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播可能，由于在粪便及尿中可分离到SARS-CoV-2，应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播。传染源主要是SARS-CoV-2感染患者，无症状者也可成为传染源。相关研究[24-26]显示，SARS-CoV-2感染的患者多可在鼻咽拭子、痰液及其他呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中检测出新型冠状病毒核酸(即SARS-CoV-2 RNA)，血象及胸部影像学也可有明显表现。

目前为止，尚未出现获得批准的用于预防或治疗SARS-CoV-2感染的药物，并且也缺乏支撑治疗决策的临床数据研究。目前对于SARS-CoV-2感染多以支持治疗为主，或基于SARS和MERS研究基础上，根据病毒基因组信息和生物信息学特征指引发现潜在药物的思路，在以往药物中寻找新的发现，核酸合成抑制剂，如利巴韦林(Ribavirin)+干扰素α[27]和瑞德西韦(Remdesivir，RDV，GS-5734)[28]；蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦-利托那韦(Lopinavir and Ritonavir，Kaletra/Aluvia/克力芝)[29]、达芦那韦(darunavir，Prezista)[23]和Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(type Ⅱ transmembrane serine proteases，TMSPSS2)抑制剂[30]；RNA聚合酶抑制剂，如法匹拉韦(favipiravir，Avigan)[31]；膜融合抑制剂阿比朵尔(arbidol，Umifenovir)[32]；复合型抑制剂白藜芦醇[33]；基于宿主的药物研究：干扰素及诱导剂[34]、亲环素抑制剂[35]、糖基化抑制剂[36]、内吞作用抑制剂[37]、激酶抑制剂[38]，单克隆抗体[39]及康复患者血清[40]等。虽然有些药物经临床试验证明对抑制病毒效果甚微[41]，也有些药物在体外试验中对SARS-CoV-2有较好抑制效果，但体内体外环境不同，或许不能达到预期效果，并且由于伦理及其他相关考虑，仍需要进一步的实验数据进行验证。

2 SARS-CoV-2在消化系统的研究

在SARS-CoV-2感染者中，部分患者出现了消化系统症状，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐、厌食或肝损伤等，对于这些消化系统症状是否由SARS-CoV-2引起或病毒是否可通过消化道传播便引起了广泛关注。下面主要介绍SARS-CoV-2在消化系统如胃肠、肝脏等方面的研究。

2.1 SARS-CoV-2与胃肠《The New England Journal of Medicine》[42]报道，美国首例COVID-19患者在住院期间出现恶心、腹泻及腹部不适等消化道症状，并且该患者的粪便中可检测到SARS-CoV-2 RNA，随后又有报道称也于粪便及肛拭子中发现病毒核酸[43]，对于粪便中是否存在活病毒及病毒是否可通过粪口途径传播引起了各方的关注。

在以呼吸道症状为主的病原体中，如甲乙流病毒、副流感病毒等均未发现粪口传播途径，但此类病原体感染报告中出现消化系统症状也鲜见有报道。在冠状病毒科中，既往人冠状病毒如SARS及MERS中尚无明确通过粪口传播途径的病例[44]，但部分患者可出现肠道症状，而马冠状病毒存在粪口传播可能[45]。2020年2月19日，发表在《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》[46]上的一篇文章指出，在武汉早期的报道中，有2%～10%的SARS-CoV-2感染者出现了腹痛、腹泻等胃肠道症状，并且需要重症监护的患者胃肠道症状的发生率更高，说明SARS-CoV-2有通过粪口途径传播的可能。

冠状病毒分为四个主要属，SARS-CoV-2与SARS-CoV在基因组序列比对中具有80%以上的相似度。已有证据表明，SARS-CoV在干燥条件下最多可存活2周，而在22 ℃～25 ℃和40%～50%的相对湿度下则可保持5 d的活力。有研究[47]表明，在将SARS-CoV接种到医院污水中后，病毒在两周内一直保持有传染性。同属于冠状病毒的MERS-CoV可在温度20 ℃、相对湿度40%的条件下，在不同物体的表面上存活48 h。我们已知ACE2受体的结合亲和力是决定病毒感染能力的最重要因素之一，结构预测分析显示，SARS-CoV-2不仅使用ACE2作为感染宿主的受体，而且其对ACE2受体的利用效率远比2003年SARS-CoV病毒株高，进一步说明SARS-CoV-2有更高的传染性。由SARS-CoV和MERS-CoV在各种条件下的生存能力我们可推测，SARS-CoV-2在有利于粪口途径传播的条件下也有可能保持存活的能力。

同时，2020年2月20日，中山大学第五医院研究团队[48]通过对73例SARS-CoV-2感染患者的粪便中病毒RNA的检测，发现53.42%的患者在粪便中病毒RNA检测呈阳性。23.29%的患者在呼吸道中病毒RNA呈阴性但粪便中仍然呈阳性，对胃、十二指肠和直肠上皮中的ACE2和病毒包膜蛋白的免疫荧光染色也呈阳性。该研究结果为SARS-CoV-2的胃肠道感染提供了证据，突出了其潜在的粪口传播途径。所以作为目前新发现的一种病毒—SARS-CoV-2，在未进一步确认流行病学史及证实粪便中不存在活病毒之前，粪口途径传播是不能完全排除的。最新诊疗方案[23]也建议我们重视粪便及尿液造成的传播，所以我们应重视SARS-CoV-2粪口传播的可能性，呼吁人们做好消毒措施，对于医疗机构在处理SARS-CoV-2感染患者的粪便和其他污水时应采取严格的消毒措施，减少不必要的感染，谨慎对待一切可能的传播途径。

《JAMA》上的一项研究表明[49]，约10.1%的SARS-CoV-2感染患者在病情初始阶段出现腹泻、恶心。目前为止，关于SARS-CoV-2的组织病理学研究数据有限。房静远教授团队[50]应用自己收集的样本实施单细胞测序得出了正常人和结直肠肿瘤患者结肠上皮细胞ACE2受体表达情况。研究结果推测SARS-CoV-2可能与肠道中的ACE2受体相互作用，进而进一步损害结直肠黏膜屏障并增加炎症细胞因子的产生。钟南山研究小组在《New England Journal of Medicine》[24]指出，在严重消化性溃疡患者的食管侵蚀及出血部位可直接检测到SARS-CoV-2。《法医学杂志》预出版的《新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》[51]指出消化系统损伤情况肉眼观不明显，但在小肠出现呈节段性扩张与狭窄相间(类似串珠样)，至于是个例还是普遍结果仍需结合更多尸检情况。《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[52]指出，在治疗过程中要注意肠道功能的保护。虽然目前对于SARS-CoV-2是否侵袭胃肠道及是否存在粪口传播尚无明确的官方定论，但我们仍要谨慎对待出现或合并典型或不典型的消化道症状的患者，注意患者胃肠道功能的保护，保护胃肠微生态的稳定，避免因胃肠黏膜屏障损伤增加炎症因子的产生，最终出现炎症风暴。

2.2 SARS-CoV-2与肝脏Huang等[53]及Wang等[49]在研究相关临床病例后均得出重症患者的肝功能指标可出现明显异常。《Lancet》新型冠状病毒专题文章报道[54]，武汉金银潭医院的99例COVID-19患者中，有43例出现了不同程度的肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损伤(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)。结合目前临床资料可知，主要在伴有糖尿病、高血压等基础疾病的重症SARS-CoV-2感染患者的肝功能异常比例较高，轻症患者中，即使有基础肝病(如脂肪肝、乙肝等)肝功能异常或加重情况也很少，并且以肝损伤为首发表现的SARS-CoV-2感染患者非常少见，继发性肝损伤则较为多见。此类肝损伤多见于危重症患者，这种患者表现出多器官功能衰竭，肝脏可作为受损器官之一。

王福生团队发表在《Lancet》上的病理报告指出[55]，SARS-CoV-2感染的病理特征与SARS和MERS感染非常相似。肝标本显示中度微血管脂肪变性，轻度小叶和门静脉活动，提示损伤可能是由SARS-CoV-2本身感染或药物诱导的肝损伤造成的。目前已经证实，ACE2可介导SARS-CoV-2在人体内的感染，ACE2可存在于各种人体器官中，包括胃、小肠、结肠和肝脏中[56]。复旦大学附属中山医院肝癌研究所在《bioRxiv》上发表论文[57]表示，ACE2在胆管上皮细胞中有特异性表达，而肝细胞中ACE2的平均表达水平要比胆管上皮细胞低20倍。这一发现提示SARS-CoV-2感染患者的肝功能异常可能是由于胆管上皮细胞损伤所致。但临床资料显示，代表胆管损伤的标记物ALP、r-GT未发现有明显升高，结合这类危重症患者的其他并发症，不能排除肝功能指标异常是由于全身炎症反应、多器官功能障碍、呼吸窘迫综合征或药物相关性肝损伤等所致的继发性肝损伤，并且一旦严重的继发性肝损伤出现也提示着患者预后较差。

无论SARS-CoV-2感染患者的肝损伤是由病毒本身所致，还是继发性所致，我们都要注意患者的肝功能，尽量减少可导致肝损伤药物的使用，选择合理措施进行有必要的护肝治疗，减少肝损伤，一旦严重肝损伤出现，要根据肝损伤类型选择适量的药物进行保肝、抑制炎症反应。

3 结论

总之，目前虽然无明确官方结论，SARS-CoV-2可侵袭胃肠与肝脏进而出现消化系统症状，或可通过粪口传播，但大量证据可直接或间接表明SARS-CoV-2感染患者可出现消化系统症状，症状表现明显与否或与患者病情轻重有关，或与消化系统是否有SARS-CoV-2有关。但对于一种新的传染病来说，我们对于SARS-CoV-2的发病机制、感染者的临床表现等了解的尚不够全面，并且由于目前无明确有效的抗病毒药物及疫苗，早期发现与早期隔离是我们能做的最有效的防护，我们要谨慎对待SARS-CoV-2感染者各种可能的症状表现，注意预防，加强自我防护，尽自己的微薄之力打胜这场无硝烟的战争。