局部进展期胰腺癌综合治疗的研究进展

钱梨寒 综述 沈柏用 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，胰腺疾病诊疗中心；上海交通大学医学院胰腺疾病研究所，癌基因与相关基因国家重点实验室；上海交通大学转化医学研究院，上海 200025）

胰腺癌恶性程度极高。最新美国Cancer Statistics杂志数据显示，胰腺癌5年生存率仅9%，转移性胰腺癌病人5年生存率3%，是美国死亡率第4位的恶性肿瘤。近年来，我国胰腺癌快速上升至恶性肿瘤死亡率第6位。胰腺癌起病隐匿，早期缺乏临床症状，疾病进展极为迅速。目前胰腺癌病人确诊时，仅10%的病人肿瘤病灶局限于胰腺内，约30%有局部进展，约60%有明确的远处转移性病灶。目前外科手术仍是唯一有机会彻底根治胰腺癌的方法，然而仅20%的病人在确诊时有手术切除指征。30%～40%虽无远处转移病灶，但因肿瘤侵犯周围主要血管而失去手术机会[1]。对因肿瘤局部进展而无法进行手术切除的胰腺癌病人，本文就其综合治疗策略进行综述。

局部进展期胰腺癌的定义

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提出，胰头/钩突肿瘤无远处转移征象的胰腺癌病人，符合以下任意一项影像学检查结果，定义为局部进展期胰腺癌。①实体肿瘤包绕肠系膜上动脉＞180°；②实体肿瘤接触腹腔干＞180°；③由于肿瘤压迫或非肿瘤性栓子导致肠系膜上静脉/门静脉受侵犯或闭塞且无法重建；④接触汇入肠系膜上静脉最近段空肠支。胰腺体部及尾部肿瘤无远处转移征象的病人，符合以下任意一项影像学检查结果，定义为局部进展期胰腺癌。①实体肿瘤包绕肠系膜上动脉或腹腔干＞180°；②实体肿瘤侵犯腹腔干及腹主动脉；③由于肿瘤压迫或非肿瘤性栓子导致肠系膜上静脉/门静脉受侵犯或闭塞且无法重建[2]。

治疗策略

对于诊断明确的局部进展期胰腺癌病人，NCCN推荐以化疗为主，放疗、靶向治疗、新辅助治疗为辅的治疗策略。控制肿瘤进展，争取减轻局部肿瘤对血管的侵犯从而达到肿瘤降期的目的，使更多的局部进展期胰腺癌病人获得手术指征。

NCCN指南推荐，根据病人的功能状态选择合适的一线化疗方案。可选用美国东部肿瘤协作组评分（Eastern cancer cooperative organization，ECOG）作为标准。ECOG评分共6级。0分的病人功能状态与健康人相似。3分及以上的病人不推荐化疗。NCCN指南提出，0～1分的病人可选用疗效明显但不良反应相对较多的奥沙利铂、伊利替康、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（FOLFIRINOX）方案。功能状态相对较差（0～2 分）、预计无法耐受FOLFIRINOX化疗方案不良反应的病人，可选择不良反应较少的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel plus gemcitbabine，AG）方案。 除上述两种一线化疗方案外，针对基因检测中存在BRCA1/2或PALB2突变的病人，可采用对此类病人更敏感的吉西他滨联合顺铂方案[3]。对不耐受全身联合化疗的病人，可采用立体定向放疗作为一线治疗方案，控制局部肿瘤进展。

应积极评估完成一线治疗方案后局部进展期胰腺癌病人的肿瘤情况。对肿瘤缩小、局部血管侵犯减轻、一般情况较好的病人应争取手术治疗。对肿瘤进展或一般情况无法耐受手术的病人，根据已使用的药物、病人合并症及不良反应等，选择非重叠药物开展二线化、放疗方案[4]。对于一般情况较差、肿瘤进展较快的病人采用最佳支持治疗或姑息治疗为主的方案，以减轻病人痛苦、改善生存质量。

治疗进展

一、化疗

目前对于局部进展期胰腺癌，主要有以吉西他滨为主的化疗方案和FOLFIRINOX方案两大类。1997年，吉西他滨就应用于局部进展期胰腺癌病人。Burris等[5]首次通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实，吉西他滨与传统化疗药物5-FU相比，可延长局部进展期胰腺癌病人的中位生存时间（5.6个月比4.4个月，P=0.0 025）。其后在各类比较吉西他滨单药与其他化疗药物的临床试验中，均未发现比吉西他滨单药更能改善预后的化疗方案。至此，吉西他滨单药化疗长期作为局部进展期胰腺癌病人的首选化疗药物。至2013年，von Hoff等[6]一项纳入861例的大型RCT研究证实AG方案较吉西他滨单药显著延长局部进展期胰腺癌病人的中位生存时间 （8.5个月比6.7个月，P＜0.001）。该结论随后被更多临床试验验证。之后，AG方案代替吉西他滨单药成为局部进展期胰腺癌一线化疗方案；吉西他滨单药作为二线治疗方案用于不耐受AG的病人。

FOLFIRINOX方案直到近年才用于临床治疗局部进展期胰腺癌。起初鉴于FOLFIRINOX方案对肿瘤细胞强大杀伤作用的同时，不良反应较多，仅用于缺乏有效化疗方案的转移性胰腺癌病人临床试验。直到2011年，Conroy等[7]一项纳入342例转移性胰腺癌病人的研究，比较FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药化疗对病人生存的影响。结果表明，采用FOLFIRINOX方案的病人，肿瘤客观应答率高达30%，较以往吉西他滨单药化疗的病人，中位生存时间延长4.3个月，中位无进展生存时间延长3.1个月。同期类似临床研究的结果也证实FOLFIRINOX可有效控制胰腺癌的进展。基于这些临床研究成果，自2011年起，FOLFIRINOX方案被用作75岁以下、功能状态良好的转移性胰腺癌病人一线治疗方案[7]。随后临床研究将其用于局部进展期胰腺癌。开展相关临床研究，探究FOLFIRINOX方案能否减轻局部进展期肿瘤对周围血管的侵犯程度，进而使肿瘤降期，达到手术指征。2015年，Marthey等[8]纳入77例局部进展期胰腺癌病人，研究FOLFIRINOX方案疗效的临床试验，得到满意的结果。该研究的疾病控制率达84%，1年无病进展期病人为59%，肿瘤客观应答率为28%。病人在化疗后进行手术指征评估，36%达到手术指征，并成功进行外科手术治疗。

随着该临床试验结果的公布，大量比较FOLFIRINOX方案与传统吉西他滨单药以及一线AG方案的临床试验陆续开展。2016年，Suker等[9]比较FOLFIRINOX与吉西他滨单药对局部进展期胰腺癌病人预后的差异。其对13项共355例临床研究进行荟萃分析。结果发现，相比于吉西他滨单药化疗方案下6～13个月的中位生存时间[10]，FOLFIRINOX方案使其显著延长（中位生存期为24.2个月）。在FOLFIRINOX化疗结束后，28%的病人肿瘤降期达到手术切除的标准，成功进行手术治疗，R0切除率达78.4%。吉西他滨单药治疗的病人未出现肿瘤降期、达到手术指征的情况。另一方面，目前的临床试验中，FOLFIRINOX方案较AG方案并未给局部进展期胰腺癌病人带来更好的预后。至此，NCCN指南将FOLFIRINOX方案与AG方案并列为局部进展期胰腺癌的一线化疗方案。

FOLFIRINOX方案抑制肿瘤效果显著，但其不良反应相对较多。Suker等[9]的荟萃分析表明，采用FOLFIRINOX方案的局部进展期胰腺癌病人中，19.6%出现中性粒细胞减少，5.9%出现血小板减少，发生3级不良反应（较严重的胃肠道不良反应）或4级不良反应（有生命危险的不良反应）的比例高达60.4%。因此，NCCN仅推荐状态较好的病人（ECOG评分0～1分）采用该方案。

对于无法耐受上述以FOLFIRINOX及AG方案为代表全身化疗的局部进展期胰腺癌病人，不良反应较少、医从性更高的口服氟尿嘧啶衍生物（S-1）有望成为新的治疗选择。S-1/奥沙利铂/伊利替康（SOXIRI）三药联合在转移性/局部进展期胰腺癌病人的Ⅱ期临床试验已取得较满意的结果。纳入试验的35例病人在接受平均6个疗程后，肿瘤客观应答率达22.8%，总体中位生存时间17.7个月，其中局部进展期胰腺癌病人的中位生存时间达22.6个月[11]。

二、放疗

相比化疗，放疗在局部进展期的研究进展缓慢。对局部进展期胰腺癌病人，放疗最初仅作为减轻局部肿瘤负荷的姑息治疗。直到2007年，Sultana等[12]纳入794例局部进展期胰腺癌病人，以比较单纯放疗与放、化疗联合使用对生存预后的荟萃分析表明，放、化疗联合使用对改善病人预后显著优于单纯放疗。这一结果公布后，大量比较放、化疗联合使用对比吉西他滨单药化疗的临床试验相继展开，试图证实化疗的同时辅以放疗改善预后。令人遗憾的是，放、化疗改善预后的效果并不理想。LAP07三期临床试验，约450例局部进展期胰腺癌病人接受4个月吉西他滨单药化疗后，未出现远处转移的病人分别行吉西他滨化疗2个月和吉西他滨化疗联合54 Gy放疗两种治疗方案。结果显示，放、化疗较吉西他滨单药化疗并未延长生存时间[13]。

尽管目前并未证实放疗可有效改善局部进展期胰腺癌病人的预后，但随着近来全身化疗方案（AG、FOLFIRINOX）在术前肿瘤降期方面显著成果的展现，放疗对局部肿瘤细胞的杀伤作用能否帮助肿瘤降期，成为临床研究及应用的热点。Faris等[14]研究FOLFIRINOX疗程结束后继续放、化疗能否达到手术指征的临床试验表明，22例达到手术指征的病人中，5例R0切除。目前NCCN提出，对部分术前认为全身化疗不足以使肿瘤降期达到手术指征的局部进展期胰腺癌病人，可将放疗联合化疗作为初始治疗，利用放疗对肿瘤局部的杀伤以减少肿瘤对血管的侵犯，从而使这部分病人有机会达到手术指征。

除传统放疗与全身化疗的联合应用，近年新型放疗技术为局部进展期胰腺癌病人提供新的治疗方案。新型放疗技术主要以减少以往局部大剂量照射引起的不良反应、提高照射精度为目的，进行研究。目前投入临床使用的有立体定向放疗、射波刀等。立体定向放疗包括3D适形放疗、调强放疗等。与传统放疗相比，新型放疗技术不良反应少，治疗周期短。调强放疗通过动态调节放射剂量，减少因放射剂量过大引起的胃肠道不良反应[15]。Prasad等[16]的205例比较调强化疗与3D适形化疗的回顾性研究表明，病人预后相似的情况下，调强放疗的剂量显著提高（中位数5 600 cGy比5 040 cGy，P＜0.01），1年局部控制率提升而 2级以上胃肠道不良反应反而较3D适形放疗低。

除局部放疗造成的常见胃肠道不良反应外，传统放疗受病人自主呼吸干扰，不得不提高照射剂量，以弥补呼吸过程中肿瘤照射剂量的损失。新型放疗技术——射波刀，向肿瘤或周围组织注射金属基准定位标志，配合外部检测设备建立动态模型，减少有效放射剂量受胸廓移动的影响。胸-腹动态模型的应用，提高对肿瘤的单次照射剂量，减少总体放疗次数，并将对周围组织器官的影响降到最低。

应用新型放疗技术，使病人总放疗次数减少，放疗间期延长，有利于人体自身修复放疗引起的器官组织损伤[17]。Song等[18]纳入54例射波刀治疗局部进展期胰腺癌病人的回顾性研究显示，中位生存时间12.5个月，1年、2年局部控制率达53.9%、35.1%，仅1例出现3级胃肠道不良反应。

三、靶向治疗

除传统化、放疗外，为给局部进展期胰腺癌病人提供更个体化、敏感性高的治疗，对家族性胰腺癌基因开展研究。KRAS、BRCA1/2等基因的突变被认为与胰腺癌的发生密切相关[19]。传统的靶向药物表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂对胰腺癌有较好的抑制作用，但对于KRAS基因突变的病人，抑制肿瘤的效果下降[20]。对于KRAS基因突变的进展期胰腺癌病人，应避免首先使用EGFR抑制剂。Schultheis等[21]纳入186例进展期胰腺癌以比较吉西他滨联合尼妥珠单抗与吉西他滨单药疗效的Ⅱb期临床试验结果显示，吉西他滨联合尼妥珠单抗组总生存时间（8.6个月比6.0个月，P=0.034 1）和无进展生存时间（5.1个月比3.4个月，P=0.016 3）均显著延长。亚组分析显示：未发生突变的KRAS野生型病人总生存时间明显长于突变型（11.6 个月比 5.6 个月，P=0.03）。

除KRAS外，BRCA1/2也是通过基因筛查后证实的胰腺癌高危基因。约9%的胰腺癌病人存在BRCA1/2突变[19，22]。目前认为BRCA1/2基因突变会导致碱基切除修复酶（多聚 ADP-核糖聚合酶）活性降低，同时BRCA1/2蛋白分子的减少，增加细胞DNA复制时发生双链破坏的概率。这一系列连锁反应最终导致细胞不稳定性增加以及恶变可能。

基于BRCA1/2突变导致的致癌途径，研究者发现铂类化疗药物可直接引起细胞双链DNA彻底破坏，从而减少因多次不精确的DNA修复所致恶变，抑制肿瘤细胞形成。Oettle等[23]纳入160例吉西他滨单药化疗后肿瘤进展的局部进展期胰腺癌病人的RCT研究，比较在亚叶酸钙联合氟尿嘧啶基础上，加用奥沙利铂是否较单纯亚叶酸钙联合氟尿嘧啶改善预后。结果表明，加用奥沙利铂的试验组中位生存时间（5.9个月比3.3个月，P=0.010）以及无瘤生存时间（2.9个月比2.0个月，P=0.019）均有显著改善。

利用铂类药物减少DNA修复不全产生的恶变，治疗局部进展期胰腺癌病人。此外，针对BRCA1/2突变导致多聚ADP-核糖聚合酶减少这一致癌机制，目前已有靶向药物进入临床试验阶段，即多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）。PARPi最初被用于BRCA1/2突变导致的卵巢癌、乳腺癌病人，相关临床试验已证实这部分病人可获益于PARPi[24]。受此启发，研究卢卡帕尼（一种PARPi）作为局部进展期/转移性胰腺癌病人二线治疗的Ⅱ期临床试验随即开展。研究结果表明，19例一线治疗方案后肿瘤进展的胰腺癌病人在应用口服卢卡帕尼治疗后，1例获得影像学完全缓解，2例部分缓解，总计6例（31.6%）肿瘤获得不同程度的缓解[25]。最新一项名为POLO的Ⅲ期PARPi临床试验中，对完成含铂一线化疗后疾病无进展的转移性胰腺癌病人，后续应用奥拉帕尼（Olaparib，一种PARPi）显著延长无进展生存期（7.4个月比3.8个月，P=0.003 8）[26]。这是首个以生物学标志物驱动治疗胰腺癌并成功延长病人无进展生存时间（progression-free survival）的Ⅲ期临床研究。POLO研究为转移性胰腺癌病人开拓了新的治疗方向，也为局部进展期胰腺癌病人获益于PARPi建立了基础。

四、免疫治疗

近年来，免疫药物PD-1/PD-L1治疗黑素瘤、肾癌效果显著。胰腺癌的免疫治疗也随之得到重视，但目前仍处于起步阶段。胰腺癌的免疫治疗研究方向大致可分为免疫检查点抑制剂/免疫反应调节剂、肿瘤疫苗、特异性T细胞输注三大方面。

针对免疫检查点的药物有PD-1/PD-L1抑制剂。免疫检查点药物联合一线化疗方案包括PD-1抑制剂联合FOLFIRINOX/AG[27]。免疫检查点功能异常往往会导致错配修复机制的异常，增加微卫星不稳定性的概率，产生异常肿瘤相关抗原。通过测定特异性抗原，筛选出高度微卫星不稳定的病人，免疫检查点相关药物易使这部分病人获益。一项临床试验利用派姆单抗（pembrolizumab，一种PD-1抑制剂）治疗非结肠癌型高表达微卫星不稳定的胰腺导管腺癌病人，取得较好的肿瘤控制率[28]。

肿瘤疫苗治疗的机制是通过激活自身免疫系统，针对肿瘤相关抗原，对表达肿瘤抗原的肿瘤细胞发挥杀伤作用。一项纳入90例转移性胰腺病人的Ⅱ期临床试验将GVAX疫苗（分泌粒-巨噬细胞集落因子来杀伤肿瘤细胞的疫苗）联合CRS-207疫苗（通过加工李斯特菌从而刺激人体自身产生间皮素免疫应答反应的疫苗）治疗转移性胰腺癌病人。两种疫苗协同作用，前者诱导肿瘤细胞的广泛应答，后者针对胰腺癌富含间皮素的肿瘤微环境刺激机体产生抗间皮素蛋白引发免疫应答。试验结果表明，与单纯GVAX疫苗比较，两种疫苗联合应用延长转移性胰腺癌病人中位生存时间（6.1个月比 3.9 个月，P=0.02）[29]。

获得性细胞肿瘤免疫治疗已被证实对非实体肿瘤如淋巴瘤治疗有效。目前获得性免疫治疗仅限于转移性胰腺癌病人。一项通过输注体外合成的细胞因子介导杀伤细胞治疗吉西他滨化疗后疾病进展的转移性胰腺癌病人Ⅱ期临床试验表明，肿瘤控制率25%，中位无进展生存时间11.0周，中位生存时间26.6周[30]。

目前大部分胰腺癌免疫治疗药物的临床试验仍处于起步状态。大部分纳入研究的为转移性胰腺癌或一线治疗后肿瘤进展的病人，其临床试验结果对局部进展期胰腺癌病人的意义有限。然而随着相关临床研究的进展，免疫治疗药物在未来有望复制FOLFIRINOX的成功，为局部进展期胰腺癌病人带来新的治疗策略。

总 结

目前对于局部进展期胰腺癌，FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫衫醇等系统性化疗仍是最主要的治疗方法。Balaban等[31]强调，局部进展期胰腺癌病人很可能已存在无法被目前影像学技术所识别的微小转移灶。因此，全身化疗的作用不可或缺。放、化疗的联合应用使越来越多局部进展期胰腺癌病人有机会达到手术指征。新型的放疗，如立体定向放疗联合化疗治疗局部进展期胰腺癌病人也取得效果。PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物治疗肾癌、黑素瘤的效果为局部进展期胰腺癌治疗提供了新的研究方向。此外，栗志磊等[32]提出针对不可切除的胰腺癌尝试消融治疗。包括超声内镜下射频消融、纳米刀等消融技术，具有创伤小、定位精准和术后并发症发生较少的优势。

进一步提高放、化疗对局部进展期胰腺癌病人肿瘤降期的效果，解决胰腺癌特殊的免疫微环境给靶向治疗、免疫治疗等新型治疗造成的困难，是下一步研究需攻克的难题。目前，局部进展期胰腺癌的治疗仍较有限，但随着肿瘤学新概念的推动，在多学科协作诊疗模式的推广下，有望掌握局部进展期个体肿瘤临床及分子学特征，结合个人体能状况，制定个体化治疗方案，提高局部进展期胰腺癌病人的生存质量，延长生存时间。