慢性肠衰竭病人的营养治疗和药物治疗

高学金 综述 王新颖 审校

（东部战区总医院普通外科，解放军普通外科研究所，江苏 南京 210002）

20世纪50年代，首次出现肠衰竭的概念，但无完整确切的定义。1956年，Irving[1]定义肠衰竭为“功能性肠道减少，不能满足食物的消化吸收”。迄今为止，关于肠衰竭/肠功能障碍，还未正式定义和分类。2015年，欧洲临床营养和代谢学会（ESPEN）专家委员会对肠衰竭的定义为，肠道功能下降不能满足宏量营养素和 （或）水和电解质吸收的最低需要量，需静脉补充以维持健康和(或)生长[2]。肠道吸收功能下降、不足，需静脉补充以维持健康和（或）生长，可被认为“肠功能不全”[2]。根据发病、代谢和预期结局，肠衰竭可分为3型。Ⅰ型：急性，短期，自限性症状；Ⅱ型：亚急性症状，常见于代谢不稳定的病人，需多学科护理，静脉补充数周或数月；Ⅲ型：慢性症状，见于代谢稳定的病人，需静脉补充数月或数年[2]。肠衰竭有5个主要病理表现：短肠综合征（short bowel syndrome,SBS）、肠瘘、肠动力紊乱、机械性肠梗阻和广泛性小肠黏膜病，来源于多种胃肠道或全身性疾病[2]。

慢性肠衰竭（chronic intestinal failure,CIF）的流行病学研究主要基于家庭肠外营养（home parenteral nutrition,HPN）的数据，包括良性或恶性疾病病人[3]。欧洲CIF/HPN的发生率为 5～80/百万[2,4]。 2015 年，ESPEN“CIF 行动日”数据库包括22个国家65个HPN中心的2 919例成年CIF病人，分析CIF的机制和潜在疾病[5]。其中SBS占 64.3%，肠动力紊乱为17.5%，肠瘘为7.0%，机械性肠梗阻为4.4%，广泛性小肠黏膜病为6.8%[5]。SBS是成人CIF最常见的病理症状。本文主要介绍CIF的营养治疗和药物治疗。

目前，关于SBS剩余小肠长度仍有争议。国外成人SBS的诊断标准：剩余有功能性小肠＜200 cm[3]。我国成人SBS的诊断标准：有回盲瓣，剩余小肠≤100 cm；无回盲瓣，剩余小肠≤150 cm[6]。国外SBS的发病率为每年2～20/百万[7]。国内SBS治疗协作组的数据统计表明，SBS发病率有逐年上升的趋势，但尚无全国性确切的统计数据[6]。成人SBS的常见原发病因有炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、肠系膜血管疾病、放射性肠炎、外伤、肠瘘和其他疾病等[8-9]。

国际上SBS分为3种类型。Ⅰ型：空肠造口型（SBS-J）；Ⅱ型：小肠结肠吻合型（SBS-JC）；Ⅲ型：小肠小肠吻合型，即保留完整的盲肠瓣和连续的结肠（SBS-JIC）[7,10]。我国SBS诊疗共识进一步把Ⅱ型和Ⅲ型分为两个亚型：ⅡA型（空肠为主型）、ⅡB型（回肠为主型）；ⅢA型（空肠为主型）和ⅢB型（回肠为主型）[6]。

肠道适应性改变

肠衰竭的治疗目标是给予机体足够的营养物质，并尽量减少并发症发生或死亡的风险，早期摆脱肠外营养（parenteral nutrition,PN）[11]。

肠道适应是剩余肠管代偿性改变的过程。在广泛小肠切除术后，剩余肠上皮细胞的形态和功能发生明显变化，肠绒毛高度增加，结肠隐窝深度增加及隐窝细胞增生等，以增加剩余肠管的吸收面积和功能[12]。肠道适应性代偿过程开始于肠切除后，一般持续到术后2～3年，特别在结肠与小肠保持连续性的病人中[13]。但也有报道SBS的肠道代偿时间可持续到术后5年。这种适应性改变有助于改善水电解质和能量平衡，减少对PN的需求量，甚至完全脱离PN。肠道适应性改变由消化道各种营养物质刺激产生[13]。SBS饮食行为可表现为食欲过盛[14-15]。此适应性变化是肠道菌群和神经内分泌激素共同参与的结果[16]。

肠道吸收功能、胃排空功能和食物摄取调节主要受胃肠激素的控制，而胃肠激素的分泌受肠道内营养物质的刺激。这些胃肠激素[如胃泌素、胃饥饿素、YY肽、胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide,GLP）-1和 GLP-2]是肠道自发适应性的关键因素。一项小样本临床研究表明，与年龄、性别及BMI等相匹配的健康受试者相比，保留部分或全部结肠的广泛性肠切除病人，餐后2～3 h内血浆GLP-1和GLP-2浓度可明显升高[17]。GLP-2可增加肠道吸收面积[18]。小肠内分泌L细胞分泌的PYY和GLP-1释放入血后，可延缓胃排空以及食糜在小肠内蠕动。这种效应使营养物质消化吸收率显著提高，被称为“回肠刹车”作用[19]。SBS病人食欲过盛、胃肠激素变化、结肠隐窝增生和肠道菌群改变等，都是为了更好地促进机体对能量的回吸收，且这一过程循序渐进，尤其是在肠道恢复连续性之后[10]。肠道适应性代偿的能力除上面提到因素外，还包括剩余肠管的长度和部位、结肠是否完整、有无回盲瓣、年龄、性别、合并症及导致SBS的病因等[11]。

营养治疗

SBS病人的剩余肠管部位、功能和肠切除术后时间不同，可出现不同程度的营养不良。因此，营养治疗是SBS必需的措施。肠内营养（enteral nutrition,EN）和PN，各有优、缺点和适应证，可根据不同病情阶段来选择PN、EN或PN联合EN治疗[20]。营养治疗的选择原则如下：①在PN与EN之间，首选EN；②经周围静脉与经中心静脉PN之间，经周围静脉PN优先；③EN不足时，可用PN补充；④营养需要量较高或期望短期改善营养状况时，可用PN；⑤需较长时间营养支持，争取应用 EN[20]。

一、PN

PN是治疗SBS严重肠道功能紊乱的标准方法之一，尤其是Ⅰ型SBS病人。PN是口服饮食或EN不能满足机体能量需求时的补充。因此，PN补给量取决于理论上的能量需求、口服饮食和EN吸收以及液体和电解质需求量。通过每天输入-输出平衡和实验室监测结果评估[13]。同时，微量元素和维生素的添加也是必需的。脂质摄入应控制在1 g/（kg·d）以下，以预防与PN相关的肝脏损伤。随着肠道吸收功能的恢复，PN的补给量应逐步调整。每天评估机体对水、电解质的需要。特别对空肠造口型病人，液体消耗丢失可达到每天数升，需注意钠、钾和镁的消耗。SBS病人在病情平稳、院内PN充分优化、液体和电解质平衡稳定时、才能开始考虑HPN治疗，且需对液体和能量的输入-输出平衡进行全面综合的评估[13]。

二、EN

EN有助于维护肠黏膜结构和功能的完整性，保护肠道屏障功能，减少肠源性感染的发生。其作用机制包括以下内容：①维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持黏膜的机械屏障；②维持肠道固有菌群的正常生长，保持黏膜的生物屏障；③维护肠道分泌IgA，保护黏膜的免疫屏障；④刺激胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩和胃肠蠕动，增加内脏血流量，避免TPN相关性肝损伤[20]。笔者的前期研究表明，滋养剂量的EN可改善PN相关性肠道屏障功能障碍和肠道菌群紊乱，维护肠道固有免疫功能[21]。因此，2016年ESPEN CIF指南建议，SBS/CIF病人应考虑管饲EN联合口服摄食，增加EN用量以期尽早结束PN[22]。

有报道，整蛋白质型EN制剂刺激肠黏膜更新和修复的作用较肽类或纯氨基酸强。2016年ESPEN CIF指南也建议CIF病人可选择等张的整蛋白质型EN制剂。但整蛋白质配方要求肠道具有完整的消化能力，应依据病人的具体情况选用[20,22]。谷氨酰胺（glutamine,Gln）和膳食纤维是两种特殊营养素。前者对肠黏膜细胞有组织特异性，肠道对其摄取量远超其他任何一种氨基酸。研究表明，Gln可降低肠壁通透性，预防肠道细菌移位，改善生存率[23]。联合应用Gln和生长激素（growth hormone,GH），可提高肠上皮细胞的重吸收能力，促进残存肠黏膜细胞代偿性增生，改善肠道结构和功能，并减少PN量[24-25]。膳食纤维可分为可溶性和非可溶性。两种膳食纤维都对小肠、结肠黏膜生长和细胞增殖有刺激和促进作用，可溶性膳食纤维的作用尤为突出。如果胶可延缓胃排空，减慢肠道运送食物速度，因而能治疗腹泻。可溶性膳食纤维还可在肠道厌氧菌的作用下分解代谢，产生短链脂肪酸（short-chain fatty acid,SCFA）[26]。 SCFA（如乙酸、丙酸、丁酸）易被结肠黏膜吸收并作为能量利用，对小肠和结肠黏膜均有营养刺激作用，可促进肠黏膜细胞增生以及结肠对水和钠的吸收。除局部作用外，SCFA还可能通过神经内分泌机制影响胃和回肠的运动[27]。值得注意的是，结肠是SBS病人重要的能量回吸收器官，10 g未被吸收的糖类在肠道菌群的作用下可产生约75 mmol SCFA。对于结肠连续性完整的SBS病人，辅以含60%的糖类饮食，粪便能量丢失可减少1 295.8～3 093.2 kJ（310～740 kcal）/d[28]。 因此，Ⅱ型和Ⅲ型SBS病人，EN或饮食中膳食纤维的摄入尤其重要。

三、口服饮食

SBS饮食目标是从食物中获得所需的能量和营养素，改善营养素吸收，增加肠道代偿功能，维持瘦体重（lean mass），改善免疫功能，预防并发症，减少PN使用，提高生活质量。优化饮食方案，对于SBS病人非常重要。对于Ⅱ型和Ⅲ型SBS病人，推荐的饮食方案是少食多餐，能量分配为糖类（40%～60%）、脂肪（20%～30%）和蛋白质（20%～30%），同时限制单糖摄入。过多摄入单糖使肠腔处于高渗状态，从而加重腹泻[6]。液体和固体食物应分开摄入。鼓励病人进高热能饮食，维持肠道吸收不良状态下的能量供给。关于脂肪摄入量，一直存有争议。Ⅱ型与Ⅲ型SBS需限制脂肪摄入量，Ⅰ型SBS病人一般无需限制脂肪摄入量。回肠切除的病人限制脂肪摄入量，可减轻胆源性腹泻。减少脂肪摄入可减少肠道未吸收脂肪酸与钙、镁、锌的结合，减少肾结石的发生。笔者前期的回顾性研究纳入231例成年SBS病人。结果发现，影响SBS病人远期并发症肾结石发生的高危因素是SBS分型（Ⅱ型与Ⅲ型）、SBS发病时间和血肌酐升高[29]。因此，针对不同类型SBS病人，口服饮食的种类尤其重要。对于保留结肠的病人，应适量摄入脂肪，以提供更多的能量，使食物更可口，降低渗透压，并降低必需脂肪酸缺乏的风险。

四、疗效评价

尽管营养治疗对SBS有重要的作用，但临床上用于监测SBS/CIF营养治疗效果的评价指标并不明确。远期评价指标包括体质量指数、体重和骨骼肌含量等，近期评价指标包括白蛋白、前白蛋白、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、视黄醇结合蛋白和转铁蛋白等。笔者的前期研究表明，与血液学其他营养相关指标相比，IGF-1更适合评价CIF病人短时间内营养状况的变化，具有半衰期短、灵敏度高以及与机体瘦体重含量一致性好的特点，是评价营养治疗效果的良好指标[30]。

药物治疗

一、减少胃肠道分泌药物

正常人体消化道每天分泌各种消化液约8 L。质子泵抑制剂和组胺H2受体拮抗剂可减少消化液丢失，质子泵抑制剂比组胺H2受体拮抗剂更有效。奥曲肽或生长抑素则可有效抑制全消化道多种消化液的分泌。

二、延缓肠内容物通过的药物

SBS病人由于剩余肠道过短，导致食物在肠腔内停留时间减少，出现腹泻或肠液丢失。临床上可考虑予止泻药延缓肠内容物通过。一线药物：洛派丁胺、复方苯乙哌啶；二线药物：可待因、阿片酊[31]。洛哌丁胺减缓肠蠕动的作用机制是，通过与肠道阿片类受体结合，降低肠道环行肌和纵行肌的张力，以发挥止泻作用。其可减少胃酸、胆汁和胰液分泌，从而减少消化液分泌量；还可通过增加肛门括约肌的张力，降低严重腹泻SBS病人大便失禁的发生率。此外，洛哌丁胺的优势是不能通过血脑屏障，无其他止泻药的中枢性作用和较少的心血管不良反应，更安全。通常剂量为2～24 mg/d，根据每天肠造口的排泄量或排便的次数和量来调整。复方苯乙哌啶也可通过与阿片类受体结合而减缓肠道蠕动，治疗多种原因导致的腹泻。但该药可通过血脑屏障，并有意识混乱、嗜睡、谵妄和头晕等中枢不良反应。

三、Gln和GH

美国食品药品监督管理局 （FDA）已批准将重组人GH用于SBS的治疗。同时指出，GH的应用应个体化，主要用于高糖低脂饮食、EN及PN、水和其他各种营养素联合治疗的病人[6]。 GH 用量 0.1 mg/（kg·d），不超过 8 mg/d，皮下注射。 FDA仅批准不超过4周的短期治疗。Gln可通过促进肠上皮细胞增殖、增加微绒毛长度，来促进肠道适应性改变。单用GH和(或)联合Gln治疗仅引起体重和机体成分的暂时性改变。停用后，其促进营养物和液体吸收的作用将不会维持，对临床预后无确切效果。2016年ESPEN CIF指南也指出，GH联合Gln治疗SBS病人疗效不确切[22]。综上所述，联合应用GH和Gln治疗SBS受到限制，可在其他治疗方案无效的情况下使用。

四、GLP-2和GLP-1

GLP-2是主要由末端回肠和结肠上皮L细胞分泌的胃肠激素，具有诱导肠上皮细胞增殖、延缓胃排空、增加肠绒毛高度及隐窝深度、促进消化吸收和减少PN量等多种作用[32-33]。2012年，美国FDA已批准GLP-2类似物（teduglutide）治疗成年SBS病人[34]。2016年ESPEN CIF指南建议，对于合适的SBS病人，GH治疗首选GLP-2类似物[22]。但需注意，GLP-2促进肠上皮细胞增生的作用，可能具有促进肿瘤增殖的潜在性。在欧美国家，推荐成年SBS病人长期使用teduglutide治疗[35]，但国内尚无临床应用经验。最近，一项小样本临床研究提示，8例Ⅰ型SBS病人给予GLP-1类似物（liraglutide）干预治疗8周后，可减少空肠造口排出量，增加肠道湿重吸收和能量吸收[36]。然而，GLP-1治疗SBS还有待大样本RCT研究验证其安全性和有效性。

小 结

SBS是一种少见的临床器官功能障碍性疾病，是导致CIF的主要病理类型。营养治疗的发展，解决了部分SBS病人营养不足的问题，也有利于肠黏膜屏障功能的维护。但对肠衰竭还有待深入研究，以采取更有效的防治措施。同时，肠功能的评定和有效监测指标的筛选，也需要更多的临床研究证据。