慢性阻塞性肺疾病患者的氧化应激改变与诊疗研究进展

武秀亭, 赵 博

(中国医科大学附属盛京医院 呼吸与危重症医学科, 辽宁 沈阳, 110000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)在呼吸系统疾病中较为常见，多发于老年群体[1]。COPD一般呈进行性发展，以气流受限为典型特征[2]。临床研究[3]显示, COPD多由有害气体或颗粒侵入肺部产生异常炎性反应所致，其主要症状为呼吸困难、咳嗽、咳痰等[4]。COPD具有较高的发病率及病死率，给患者家庭及社会造成严重负担。因此，探讨COPD发病机制的影响因素成为国内外学者研究的重点。近年来，研究[5]发现，氧化应激与COPD的发病机制密切相关。为进一步研究氧化应激与COPD的相关性，本研究就COPD的氧化应激治疗方法进行综述。

1 氧化应激与COPD

1.1 氧化剂来源

氧化应激是指机体内氧化活性高于抗氧化活性，打破了氧化/抗氧化系统的动态平衡，进而使人体发生一系列病理、生理变化[6-8]。研究[9-10]表明，氧化应激的氧化物包括活性氮自由基(RNS)和活性氧自由基(ROS), 其中RNS包括过氧化亚硝酸盐、一氧化氮、二氧化氮等，而ROS主要包括羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢等。临床研究[11]显示，当机体受到有毒有害物质刺激后，其氧化物的增长速度远远超出机体对氧化物的清除速度，使氧化/抗氧化系统失去平衡，导致肺组织损伤。研究[12]表明, COPD氧化剂主要来源于污染空气、香烟烟雾、内源性氧化物等。据统计, COPD最主要的危险因素为吸烟，多数COPD患者均有吸烟史，吸烟年限、数量与发病率呈正相关[13-14]。研究[15]指出，香烟烟雾主要包含氧化物、羟自由基，可产生过氧化氢、氧气和氧自由基等氧化剂，而一氧化氮能迅速捕捉氧自由基生成过氧化物亚硝酸盐，香烟在不完全燃烧下可产生焦油物质，而焦油作为由氮化物、硫化物和烃氧化物等组成的化合物，其中的半醌组分可与氧气反应，生成氧化剂[16]。同时，被动吸烟可增加体内有害颗粒含量，也可导致COPD的发生。研究[17]显示，污染空气成分包括氮氧化物、臭氧、粉尘颗粒和一氧化碳。氮氧化物作为活性较高的氧化剂，很容易与多种有机分子发生反应生成氧化物，而臭氧降解产生的羟自由基可对肺组织造成直接损伤，加快病情发展[18]。

1.2 氧化应激作用机制

气道及肺部的上皮细胞和黏膜上皮分泌液层作为机体的第一道防线，在阻止氧化入侵方面发挥重要作用。当第一道防线受到损伤时，有毒气体、烟雾中的氧自由基会透过防线释放大量化学趋化因子，对上皮细胞造成直接损伤，例如炎性细胞释放的炎性因子刺激气道上皮细胞，进而使上皮细胞分泌大量复合糖，导致内皮细胞黏附性降低及渗透性增强。研究[19]发现，高分子量的复合糖能够溶解肺泡Ⅱ型细胞，对成纤细胞的增殖、募集、修复具有明显的抑制作用，使细胞外基质的重建受到严重影响。杨颖等[20]认为，氧化剂可减弱上皮细胞对损伤部位的修复能力，与COPD发病机制息息相关。临床研究[21]显示，氧化剂可激活转录因子激活蛋白-1和核因子kB, 从而使炎性因子的释放得到控制，延长中性粒细胞在肺内的活化及滞留时间。文献[22]表明，氧化物对肺部的刺激形式是多种多样的，最终导致肺部细胞(巨噬细胞、中性粒细胞等)释放大量内源性氧化剂，进一步加剧肺内的氧化应激反应。氧化应激反应所产生的氧自由基会对生物膜发生持续攻击，使生理膜出现病理性损伤，发生脂质过氧化。曹亮等[23]研究证实，氧化物可通过多种形式引起肺内炎性反应，使巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞释放大量内源性氧化剂，加强氧化应激效应，说明氧化应激过程与炎性反应是同时存在的。

1.3 氧化应激对蛋白酶的影响

蛋白酶主要包括组织蛋白酶、基质金属蛋白酶、蛋白酶Ⅲ等。抗蛋白酶主要包含白细胞蛋白酶抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂、抗胰蛋白酶-1等。当有毒气体发生氧化反应时，可对肺泡内的巨噬细胞产生明显的刺激作用，使其分泌并产生大量中性粒细胞趋化因子，进而增加蛋白酶的释放量。王敏等[24]研究表明，弹性蛋白酶过量将导致患者肺泡发生实质性肺气肿症状，增加患者的不良反应。同时，抗胰蛋白酶-1在避免肺组织损伤中发挥重要作用，这主要是因为抗胰蛋白酶-1可保护肺间质免受嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的破坏。研究[25]表明，中性粒细胞经活化后，首先会释放ROS, 使抗胰蛋白酶-1失活，进而抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性，说明氧化应激治疗可提高抗胰蛋白酶-1活性，维持蛋白酶/抗蛋白酶的动态平衡，减弱基质分解速度，避免肺气肿发生。

1.4 氧化应激的全身效应

氧化应激反应除影响肺部外，还会导致体质量下降、骨骼肌功能障碍等全身性症状。肺部炎性反应、全身氧化应激与这些症状存在密切联系。当患者机体中丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶含量增加时，全身氧化应激反应更明显。临床研究显示，部分COPD患者因骨骼肌发生氧化/抗氧化失衡而出现肌肉萎缩现象，影响患者生活质量。

2 氧化应激治疗方法

2.1 基因治疗

利用抗氧化基因可对COPD患者进行治疗，如加强γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的信使核糖核酸、超氧化物歧化酶基因的表达程度。另外，增加谷胱甘肽在组织中的含量也是抗氧化基因治疗的一种方式。目前，临床以γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的调控为研究热点，并取得一定成果[26]。

2.2 抗氧化剂治疗

近年来, N-乙酰半胱氨酸作为一种抗氧化剂被广泛应用于临床治疗中。研究[27]表明, N-乙酰半胱氨酸分子链中含有巯基基团，使N-乙酰半胱氨酸分子具有较强的氧化性。因此, N-乙酰半胱氨酸可作为谷胱甘肽前体。研究[28]表明, N-乙酰半胱氨酸可直接与氧化剂结合并发生化学反应，降低硫烷硫中的二硫键，进而抑制肺泡细胞的凋亡。研究[29]发现, N-乙酰半胱氨酸可与过氧化氢反应，降低患者血清髓过氧化物酶含量，阻止外周血多行核白细胞释放过氧化氢，最终减少巨噬细胞对氧自由基的释放。叶贤伟等[30]表明, N-乙酰半胱氨酸可作为祛痰剂，应用于COPD中可改善肺部炎症。由此可见, N-乙酰半胱氨酸可通过增加抗氧化物含量及抑制氧化物产生双重作用，进一步缓解氧化剂对肺部的伤害，使氧化/抗氧化系统处于动态平衡状态。

2.3 维生素治疗

维生素A、E、C均可应用于COPD的临床治疗中。维生素A作为一种抗氧化剂可有效防止氧化物对机体的损伤。当维生素A摄入不足时，肺泡Ⅱ型上皮细胞的结构及功能会受到较大影响，使肺出现实质性损伤。研究表明，气道阻塞程度与维生素A含量呈负相关，口服维生素A治疗1个月后患者气道阻塞会明显改善。维生素C属于一种水溶性抗氧化剂，在人体血浆中可参与氧化反应，具有很强的抗氧化效果，同时对亚细胞器及细胞膜具有较好的保护作用。当患者摄入较多维生素C后，其肺功能得到显著改善，能够有效预防COPD的发生和发展。维生素E对氧化应激的抵抗能力较强，是一种有效的氧自由基清除剂。PEH HY等[31]研究表明，维生素E可减少血清中丙二醛的含量，避免肺部进一步损伤，抗氧化效果较优。

2.4 盐酸氨溴索治疗

研究[32]表明，盐酸氨溴索具有较好的抗氧化作用，可作用于机体的分泌细胞，对黏液与浆液的分泌量进行调节，促进呼吸道黏膜浆液腺的分泌，同时减少黏液腺的分泌，最终降低痰液的黏度[33]。文献[34]证实，盐酸氨溴索具有较强的清除氧自由基能力，有益于改善呼吸道状态，原因为盐酸氨溴索可促进肺表面分泌大量活性物质，进而提高黏液动力，加快支气管纤毛的运动能力，有利于痰液咳出体外。研究[35]证实，盐酸氨溴索可通过减少过氧化氢及超氧化物阴离子的浓度达到减轻肺损伤的目的。

2.4 其他治疗

近年来研究发现，当归、黄芪、丹参、生脉散、四君子汤、甘草黄酮类等中草药或方剂具有较好的抗氧化效果，对COPD具有一定的疗效。此外，抗生素可控制肺部细菌感染，阻断肺部氧化反应，减轻肺部炎性症状，有益于病情防控。

3 小 结

综上所述, COPD是一种发病率和致死率高的慢性疾病，病因复杂，目前临床尚无有效的靶向药物方案和理想的治疗手段。面对这一全球性公共卫生问题，国内外临床研究者均对其诊断、预防、治疗等各方面展开深入研究与分析，以期发现治疗该病的新思路与新策略。COPD发病机制与氧化应激息息相关，氧化应激会直接造成气道上皮与肺部组织损伤，加重肺部炎症与蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡，使机体发生一系列病理和生理变化，最终发生不完全可逆的气流受限，而通过抗氧化治疗, COPD患者的肺功能及生活质量有显著改善，其病情得到明显控制。因此，对COPD患者行规范化的抗氧化治疗可降低病死率，但未来仍需要进一步研究以支持本结论。