新生儿高胆红素血症早期预测及筛查方法研究进展

晁小云

(江西省儿童医院 新生儿科, 江西 南昌, 330000)

新生儿黄疸是最常见的新生儿疾病，临床上多数新生儿黄疸为生理性黄疸，少数新生儿可发展为高胆红素血症，病情严重者还可发生急性胆红素脑病及核黄疸，危及患儿生命[1]。部分新生儿会在出院后出现黄疸，这就可能会延误新生儿高胆红素血症的及时诊治，从而增高核黄疸的发生风险[2-3]。因此，密切掌握新生儿出院后的相关信息，以便早期发现有高胆红素血症发病风险的新生儿群体，保障新生儿的生命安全。预防胆红素脑病与重症胆红素血症的关键是采取正确的黄疸治疗方案以及鼓励产妇进行母乳喂养[4-5]。目前，新生儿黄疸的筛查与预防方案还有待完善，一方面是对导致胆红素脑病原因的认识不够充分，另一方面对高胆红素血症导致的核黄疸与高胆红素脑病过度焦虑易发生过度诊断与治疗[6-8]。本研究对近年来新生儿高胆红素血症的早期预测及筛查方法进行综述如下。

1 新生儿高胆红素血症的发病因素

1.1 感染因素

感染是导致新生儿高胆红素血症的主要致病因素。由于新生儿的免疫器官尚未发育完善，故易发生感染[9]。感染会破坏细胞膜的正常结构，导致溶血; 同时，感染还会引发肝功能障碍，抑制肝脏中葡萄糖醛酸转移酶活性，影响肝脏与胆红素结合能力，导致间接胆红素(血中非结合胆红素)水平增高[10-11]。感染还会导致黄疽病情加重。原虫支原体、细菌、病毒、衣原体等导致的重症感染均有可能导致溶血，其中最为常见的是大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌引发的败血症。

1.2 围生期因素

杜立中[12]对120例高胆红素血症新生儿进行研究发现，围生期因素在新生儿高胆红素血症的发生、发展中起着重要作用。研究[13]显示，围生期因素也是新生儿高胆红素血症的重要发病因素。主要的围生期因素有: ① 产妇因素，包括高龄初产妇、合并糖尿病、妊娠期高血压、使用过催产素、分娩时阴道流血等; ② 分娩方式，包括羊膜早破、产钳助产、臀围助产、胎头吸引等; ③ 新生儿因素，包括胎儿宫内发育迟缓、早产儿、头颅血肿、脐带胎盘异常、低血镁症、低血锌症。

1.3 遗传因素

除了较为常见的新生儿溶血病外，引起高胆红素血症的遗传因素还有红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的缺乏、胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因突变[14]。① 新生儿溶血病: 新生儿与母体的血型不符，母亲体内的血型抗体通过胎盘直接输入到胎儿的体内，新生儿或胎儿正常红细胞结构受到破坏，导致胎儿或新生儿发生免疫性的溶血。ABO溶血是最为常见的新生儿溶血病。② 缺乏G-6-HD: 缺乏G-6-HD导致的新生儿高胆红素血症的机制尚未明确。研究[15]显示, G-6-PD缺乏是引起新生儿高胆红素血症的主要因素。由于红细胞缺乏G-6-PD, 红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢出现异常，导致红细胞膜的正常结构与功能受到损害，出现溶血。③ UGT1A1基因突变: UGT1A1是在胆红素结合中起到关键作用的一种酶, UGT1A1的突变降低了葡萄糖醛酸与胆红素的结合能力，导致体内胆红素大量蓄积，最终发生以非结合胆红素增高为主要变化的高胆红素血症。

2 新生儿高胆红素血症的早期预测因子

2.1 妊娠中期血清标志物

雌三醇(E3)在孕期占雌激素总量的60%～70%。若胎儿肾上腺和肝脏功能正常，胎儿肝脏分泌的甲胎蛋白(AFP)含量也很高，因此E3和AFP可作为妊娠中期的血清标志物。新生儿黄疸产生的原因有红细胞破坏、胆红素排泄异常、肝细胞中摄取胆红素的Y蛋白水平降低、结合胆红素的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶含量及活性降低等[16]。新生儿高胆红素血症的发生与肝脏功能异常有关。胎儿肝脏功能异常可以通过检测孕中期血清E3、AFP、人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平进行诊断。KUTCHI I等[17]研究发现，新生儿发生高胆红素血症(早产儿总胆红素水平在第4天达到14 mg/dL, 足月儿为17 mg/dL, 需要光疗或换血疗法以降低血清总胆红素水平)与产妇低水平E3有关，该指标的敏感性高，但特异性低。AFP与E3比值、hCG与E3比值在预测新生儿高胆红素血症中价值较高。

2.2 脐带血过氧化氢(H2O2)

新生儿出生后最大的变化是从胎儿期低氧环境迅速过渡到宫外高氧环境，血氧浓度迅速提高，但新生儿出生时抗氧化水平仍然很低，这就会引起红细胞破坏，导致胆红素生成增多，因此胆红素水平与还原、氧化反应有关。较高的H2O2水平表明抗氧化活性降低和(或)清除活性氧能力下降，而胆红素为生理性的抗氧化剂[4]。CHOU HC等[6]研究发现，脐带血H2O2水平与新生儿胆红素浓度密切相关。

2.3 脐带血胆红素与白蛋白比值、血清胆红素和白蛋白

白蛋白有助于胆红素的肝运输和清除，低白蛋白血症会增加高胆红素血症发病率[18]。多项研究[19-21]发现，随着脐带血胆红素水平的增高，新生儿高胆红素血症发病率也增高。MISHRA AK[9]研究发现，对于血清总胆红素水平≥17 mg/dL的足月新生儿，其脐带血白蛋白≤2.8 g/dL可作为预测新生儿高胆红素血症发病风险的评估指标。李晨等[22]研究发现，未发生高胆红素血症的新生儿的脐带血白蛋白水平显著高于发生高胆红素血症的新生儿，脐带血总胆红素≥1.84 mg/dL、脐带血白蛋白≤3.0 mg/dL或脐带血胆红素与白蛋白比值(B/A)≥0.61的新生儿，发生高胆红素血症的风险较高，提示脐带血白蛋白、B/A可作为新生儿高胆红素血症的早期预测指标。

2.4 脐带血红细胞流变学

红细胞破坏是导致新生儿高胆红素血症的病理生理机制，而新生儿红细胞的破坏及清除与胎儿红细胞的聚集性和变形性相关。脐带血红细胞的聚集性越大，其变形性就越差，破坏量就越大，需要清除的红细胞也越多，新生儿出生后高胆红素血症出现的时间就越早。STEIN EM等[23]发现，脐带血中可反映红细胞聚集性和变形性的微观流变学指标如全血还原低切黏度、切变率黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数等与新生儿血清总胆红素峰值呈显著正相关。

3 新生儿高胆红素血症的早期筛查方法

3.1 呼出气一氧化碳

一氧化碳是血红素代谢过程中的产物。血红素在血红素加氧酶的作用下，可生成亚铁、胆绿素和一氧化碳，胆绿素再代谢为胆红素，因此胆红素与一氧化碳的产生速率直接相关，测定呼出气一氧化碳可反映血液中胆红素的水平。目前，临床采用的全自动呼出气一氧化碳仪为床边检测设备，其检测方法简便并且无创，只要将采样鼻导管放于鼻前庭，经1 min就可获得呼出气一氧化碳数值，可快速、有效地鉴别新生儿是否存在溶血[24-25]。

3.2 新生儿黄疸移动监护应用软件

目前，部分新生儿高胆红素血症发生在出院后，患儿有发生重症高胆红素血症及胆红素脑病的风险，且随访较为困难，因此有必要研发可以远程监测新生儿黄疸的应用软件。新生儿黄疸移动监护应用软件是利用智能手机的拍照功能，配合应用软件所带的专用比色卡，将其作为参照，与新生儿皮肤进行拍照比对，运用图像处理与人工智能技术，分析皮肤区的照片，计算出胆红素值，从而提前预警黄疸。时海波等[26]研究发现，自动拍照软件检测胆红素值与末梢血胆红素值有较好的一致性，灵敏度和特异度也较好，可以作为随访监测新生儿高胆红素血症的有效方法。

3.3 新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图

美国儿科学会(AAP)推荐采用出院前小时胆红素百分位曲线图结合高胆红素血症的危险因素进行随访评估，有助于高胆红素血症的早期发现、早期干预，降低重度高胆红素血症的发生率[27]。目前，中国已制定相应的新生儿小时血清总胆红素百分位列线图，而血清总胆红素的水平检测为有创操作，检测结果需要等待。经皮胆红素检测具有无创、方便、相关性好等优点，且国内已开展了绘制新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图的研究。研究[28-29]表明，通过绘制新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图发现，位于中高危区的经皮胆红素水平可作为较理想的预测新生儿高胆红素血症的指标。研究[30-31]发现，出院前小时经皮胆红素百分位曲线图能很好地预测新生儿高胆红素血症的发生风险。

4 总 结

传统的筛查新生儿高胆红素血症的方法有孕期母体抗体滴度检测、母婴血型检测、产期胎儿B超检查，但均有一定的局限性，为预防重度高胆红素血症进展至急性胆红素脑病，早期预测及筛查新生儿高胆红素血症已愈发重要。近年来，早期预测及筛查新生儿高胆红素血症的研究较多，但目前仍缺少预测新生儿高胆红素血症的敏感性高的单一因素，临床上仍需要联合其他危险因素进行分析，如脐带血胆红素水平、B/A、溶血或早期体质量丢失过多等，以提高新生儿高胆红素血症的检测敏感性。