绝经后骨质疏松症新药——罗莫索单克隆抗体综述

甘鑫琰 黄凌依 王海溦 郑资卓 何享旺 林恒逸 葛玲玲3 戢晓 丁若邻 孙炜 朱玲4

·综 述·

绝经后骨质疏松症新药——罗莫索单克隆抗体综述

甘鑫琰*1黄凌依1王海溦1郑资卓1何享旺2林恒逸1葛玲玲3 戢晓1丁若邻1孙炜1朱玲∆4

（1. 四川大学华西口腔医学院，四川 成都 610041；2. 四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041；3. 四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；4. 四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041）

骨质疏松是一种代谢性骨质病变，好发于绝经后妇女，常表现为骨骼疼痛等，可增加老年女性的骨折风险。本文基于临床常用的骨质疏松治疗药物，结合国内外研究进展，围绕新型治疗药物——罗莫索单克隆抗体的作用机制、临床应用以及药效对比等进行综述，为绝经后患有骨质疏松的妇女提供治疗选择。

骨质疏松；绝经后妇女；罗莫索单克隆抗体

世界卫生组织（World health organization，WHO）将骨质疏松症定义为：多种原因导致的骨密度（Bone mineral density，BMD）和骨量下降，骨微细结构破坏，造成骨脆性增加，从而增加骨折发生概率的全身性骨骼疾病；其本质为一种代谢性的骨质病变。常见的骨质疏松类型主要包括：老年性骨质疏松、特发性骨质疏松以及绝经后骨质疏松。其中，绝经后骨质疏松症（Postmenopausal osteoporosis，PMOP），是指女性在绝经后，卵巢的内分泌功能逐渐衰退，出现失调，从而导致雌激素水平下降而形成的代谢性疾病。据资料显示[1]，全国骨质疏松患者约超过7000万，其中PMOP约占80%，且我国是老龄人口最多的国家，约25%的绝经后妇女患有此病，随着老龄化的加重，其患病率还将进一步升高，因此PMOP的预防与治疗非常重要。

双膦酸盐类药物是目前临床上应用最广的PMOP治疗药物，其主要作用机制为限制破骨细胞的功能。然而双膦酸盐类药物与雌激素受体调节剂相似，可以引起乳腺癌和脑血栓等严重的不良反应[2]。因此，研究新型的绝经后骨质疏松症药物十分必要。近年来多项研究表明，抗NF-κB配体受体激活剂（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）单克隆抗体——狄迪诺塞麦（Denosumab）、重组人甲状旁腺素特立帕肽（Teriparatide）以及人源化的骨硬化蛋白单克隆抗体——罗莫索单抗（Romosozumab）等新药物可对PMOP产生积极的治疗效果。其中Romosozumab使用后，对髋部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折三种骨折都有效果；患者BMD增加明显，而骨骼畸形等不良反应明显减少，因此备受关注。

本文就PMOP的治疗新药物Romosozumab与其他药物进行对比和综述。

1 Romosozumab药理作用及机制

骨硬化蛋白（Sclerostin，SOST）是一种由SOST基因编码包含胱氨酸结的分泌型糖蛋白，是骨形成蛋白的拮抗剂，对骨的形成负调控，在调节骨重建过程中发挥重要作用[3]。Romosozumab是2019年美国食品及药物监管局（Food and drug administration，FDA）批准的治疗骨质疏松症的人源化的骨硬化蛋白单克隆抗体，可结合并抑制骨硬化蛋白，从而产生促进骨细胞增生及分化、抑制破骨细胞的破骨活性等作用。

1.1 增强Wnt信号通路，促进成骨细胞增生及分化

生理状态下，位于成骨细胞膜上的跨膜卷曲蛋白及低密度脂蛋白相关受体5/6（Low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP5/6）通过与Wnt家族蛋白结合而磷酸化细胞内散乱蛋白，进一步磷酸化下游蛋白质糖原合酶激酶-3β，从而阻断β-链蛋白的降解过程[4]。当细胞质内的β-链蛋白积聚到一定浓度后，β-链蛋白可转入细胞核内，与T细胞因子／淋巴增强因子（T-cell factor／lymphoid enhancing factor，Tcf / Lcf）转录因子家族相结合，促进与成骨细胞增生及分化相关的基因表达。近期研究还发现Wnt通路还可直接调控成骨细胞的糖有氧氧化、氨基酸代谢和脂肪酸氧化[5]。而骨硬化蛋白通过结合LRP5/6，直接抑制Wnt蛋白与LRP5/6的结合，从而使Wnt信号通路传导受阻。

除上述途径外，骨硬化蛋白还可通过与低密度脂蛋白相关受体家族其他蛋白相结合，进而间接地竞争性抑制Wnt蛋白与LRP5/6的结合，对成骨细胞增生与分化造成影响，一定程度地阻断骨形成过程[6]。

Romosozumab通过结合骨硬化蛋白，抑制骨硬化蛋白与LRP5/6和低密度脂蛋白相关受体家族其他蛋白的结合，起到增强Wnt信号通路的作用，极大促进与成骨细胞增生及分化相关的基因表达，从而促进成骨细胞活性，增加骨密度，逆转骨质疏松的进展[7]。

1.2 增强Wnt信号通路，抑制破骨细胞的破骨活性

生理状态下，RANKL是影响破骨细胞分化的重要因子，可增强破骨细胞的活性。激活了的Wnt信号通路不仅可以直接促进骨保护素的分泌，进一步抑制RANKL的表达以降低骨吸收[4]；而且可以通过LRP5/6激活环磷酸腺苷通路，与转录因子NFATc1结合，影响破骨细胞相关基因的表达[8]。因此，Romosozumab可以通过结合并抑制骨硬化蛋白，增强Wnt信号通路来抑制RANKL的表达并抑制破骨活性，从而对逆转骨质疏松进程起到一定作用。

1.3 其他作用机制

近期研究发现，骨硬化蛋白还可活化丝裂原活化蛋白激酶信号通路，加强破骨细胞的分化程度，进一步促进骨吸收活动[9]。同时，SOST基因和Wnt信号传导通路也存在于骨组织以外的多种组织器官中，如肾、消化道等。因此，Romosozumab的临床作用还有待更多研究进行探索。

2 Romosozumab与其它治疗绝经后骨质疏松症的药物的对比分析

迄今已有多种药物可用于PMOP的治疗，Romosozumab与既有药物相较，存在一些优势与特点。

2.1 对预防和治疗髋部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折的作用对比

Liu团队[10]进行了一项网络荟萃分析，综合比较预防原发性骨质疏松或绝经后妇女脆弱性骨折的药物效果，分析结果特立帕肽、罗莫索单抗和大多数双磷酸盐的疗效较高，其中，罗莫索单抗和大多数双磷酸盐可以预防髋部骨折、椎骨骨折和非椎骨骨折，而其他药物（特立帕肽等）只对一种或两种骨折类型有效。

2.2 对患者矿物质密度的作用

阿仑膦酸钠（Alendronate Sodium，ALN）是第三代含氨基二膦酸盐类骨吸收抑制剂，其抗骨吸收机制主要是通过抑制破骨细胞活性，多用于PMOP。相较ALN，使用Romosozumab的患者BMD增加更多[10,11]。Romosozumab减少椎骨骨折的作用也较ALN更好[12]。试验表明，虽然受到宽CI的限制，Romosozumab较ALN治疗骨质疏松的效果更好[12]。虽然II期实验结果显示使用Romosozumab可能更易出现注射部位反应（如不适、疼痛、红斑、皮疹、血肿或出血等）[11]，但与ALN相比，两者出现严重不良事件的百分比无显著差异[10,11]。Romosozumab的潜在并发症如骨质过度生长、骨骼畸形和骨外效应等都已被证明风险极小，但在高风险患者中其对心血管健康的影响仍需进一步评估。

2.3 作用于椎体皮质层的骨形成的反应

Teriparatide是目前治疗绝经后妇女骨质疏松常用的合成代谢疗法，通过刺激骨形成和骨吸收有效降低骨折的发病率，BMD也可升高或基于不同的给药方式减少。由连续输注在甲状旁腺激素的浓度的增加可以进一步增加骨吸收。由于Romosozumab并不抑制二磷酸腺苷诱导的代谢途径或胶原诱导的血小板聚集通路，其不良反应轻微[13]。研究表明，Teriparatide在PMOP治疗中对腰椎骨密度的改善作用及安全性均优于ALN[14]。在Harry团队[15]开展的多中心Ⅱ期临床试验中对比了Teriparatide和Romosozumab治疗PMOP的作用。Romosozumab和Teriparatide有不同的作用机制：Teriparatide增加基于重塑的骨形成，但同时也增加了再吸收，两种作用在一定程度上相互抵消；而Romosozumab对骨具有双重作用，增加了骨形，同时有效降低了再吸收。该项研究采用双能X线骨密度仪证实了Romosozumab使腰椎和全髋的体积骨密度增加17.7%，相较于Teriparatide组12.9%的增量作用更强。同时，该团队提出Romosozumab对骨密度和质量的改善幅度优于Teriparatide的原因主要在于椎体皮质层的骨形成反应更为明显。据此，该Romosozumab有望替代传统疗法，作为一种快速降低骨骼骨折风险的潜在疗法，后期进一步的研究有助于它在临床上更广泛的普及使用，为提升PMOP的治疗效果和预后情况提供全新的思路。

3 发展与展望

目前，许多基础和临床研究已经进行了对PMOP的单克隆抗体进行。结果表明，这些药物可以提高骨量，促进骨形成，抑制骨吸收，并有骨质疏松症有一定的治疗效果。然而，这些药物的副作用的研究数据和骨折效果仍然不充分，使用Romosozumab这种强效骨合成代谢剂治疗骨质疏松症的具体方案还需进一步评估优化，如与抗吸收剂如Denosumab和双膦酸盐一起使用，以增加BMD并避免连续骨形成对骨骼系统的不确定影响。作为具有全新作用机制的抗骨质疏松药物，Romosozumab具有显著的潜力，能更好地扩展对PMOP的治疗能力。

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Review of monoclonal antibodies Romosozumab, a new drug for postmenopausal osteoporosis

Gan Xin-yan1, Huang Ling-yi1, Wang Hai-wei1, Zheng Zi-zhuo1, He Xiang-wang2, Lin Heng-yi1, Ge Ling-ling3, Ji Xiao1, Ding Ruo-lin1, Sun Wei1, Zhu Ling4∆

(1. West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan; 2. West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Chengdu 610041, Sichuan; 3. West China Clinical Medical College, Chengdu 610041, Sichuan; 4. Department of Pharmacology, West China School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan)

Osteoporosis is a kind of metabolic osteopathy, which occurs frequently in postmenopausal women and often presents with bone pain, which can increase the risk of fracture in elderly women. Based on the commonly used clinical osteoporosis treatment drugs, combined with the research progress at home and abroad, this paper reviews the mechanism, clinical application and efficacy comparison of the new treatment drugs - romoso monoclonal antibody, so as to provide treatment options for postmenopausal women with osteoporosis.

Osteoporosis; Postmenopausal women; Monoclonal antibody against romoso

（2019-8-22）

甘鑫琰，女，2017级口腔医学本科生，Email：996406419@qq. com；

朱玲，女，教授，主要从事药理学研究，Email：zhuling529@163. com。