吸烟对支气管哮喘的影响

乔亚珍，刘超武

(天津中医药大学第一附属医院呼吸科，天津)

1 烟草烟雾毒性成分的分子特点

香烟烟雾由超过7000 种不同的化合物组成，其中大部分化学物质对呼吸道细胞不具有良影响。除了已知的50 多种人类致癌物以外，香烟烟雾中还含有一氧化碳、氨、丙酮、尼古丁、对苯二酚等有害毒素，化学反应性固体和氧化剂(超氧化物、过氧化氢和氧化氮)。

烟草烟雾中的化合物可以直接影响肺细胞的功能，产生促炎、细胞毒性、诱变和致癌特性。特别是吸入氧化剂导致直接的肺损伤和炎症反应的激活，并导致进一步组织损伤。氧化应激在哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化(CF)和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等许多炎症性肺部疾病发病机制中起着关键作用。吸烟者增加的氧化负担是由吸入的烟草烟雾中的活性氧和活性氮(RNS)产生，并被激活的炎性细胞(巨噬细胞，上皮细胞，中性粒细胞和T 淋巴细胞)释放到肺组织中。香烟烟雾与上皮衬液的相互作用在气道中进一步产生氧自由基，香烟烟雾和上皮衬液中含有的金属离子(如铁离子)能催化自由基的产生。氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，有利于直接对脂类、蛋白质、核酸和肺基质成分的损害。氧化应激的其他后果包括增加细胞凋亡、损害骨骼肌肉的功能、粘液高分泌和降低类固醇激素受体的迁移能力和亲和力。氧自由基的增加加速了抗蛋白酶(比如α1-抗胰蛋白酶)的失活和金属蛋白酶的激活，导致肺部蛋白酶/抗蛋白酶的失衡，这直接导致了肺基质的退化。此外，吸烟使得肺部主要的抗氧化剂谷胱甘肽耗竭，细胞内氧化还原状态的改变通过增强吞噬细胞的呼吸爆发，调节细胞内信号转导、染色质重构(组蛋白乙酰化/去乙酰化)和氧化还原敏感性、激活转录因子(如核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1))，从而引起肺部炎症反应增强，后者对白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子等促炎介质的基因表达至关重要，并将香烟的暴露和细胞因子产生联系在一起。吸烟可以通过诱导表观基因组的变化，改变细胞因子基因转录，比如DNA 的甲基化、微小核糖核酸的表达以及组蛋白的修正。

2 吸烟与哮喘的关系

目前有证据表明吸烟与肺部过敏性疾病的发生密切相关，尤其是父母吸烟(无论是孕前还是怀孕过程中)都会增加婴幼儿过敏性疾病的发生率。从机制上来讲，吸烟(主动或被动)主要通过改变免疫系统多种细胞功能，增强过敏性炎症反应和气道敏感性来影响免疫功能[3，10-18]。吸烟能够减弱Th1 型免疫反应，增强Th2型免疫反应，Bozinovski 等研究发现，香烟烟雾的暴露促进了IL-17A 的释放，IL-17A 来源于非经典途径的T 细胞，比如自然杀伤细胞(NK-cells)和γδ T-cells ，是哮喘发病机制中重要的促炎因子[19]。既往研究发现二手烟(second-hand smoke，SHS)暴露增加了儿童呼吸道感染、中耳炎、婴儿猝死综合征以及认知和行为问题的发生率[7-8]。据估计，二手烟每年大约导致165，000 名5 岁以下儿童死于严重的肺炎[9]。研究者通过在呼吸道合胞病毒感染的婴幼儿肺炎患者中调查，发现二手烟(second-hand smoke，SHS)增加了儿童呼吸道感染的发生率和严重程度。幼年呼吸道合胞病毒感染是反复发生的哮鸣音以及儿童哮喘重要的危险因素。

大量的证据表明，父母亲吸烟与儿童特异性标记物有关，如血清总IgE、嗜酸细胞以及皮肤点刺试验阳性[20-22]。同时，成人重度吸烟者的血清IgE 也通常是增高的[23]。近期的研究表明，香烟烟雾暴露与儿童血清IgE 增高及皮肤点刺试验敏感性增高具有明确的相关性。香烟暴露增加了儿童对于蟑螂、草地花粉以及食物过敏的发生率，并与暴露的时间及计量呈现出明显的相关性[24,25]。而且，父母吸烟的儿童罹患喘鸣、哮喘、气道高反应性疾病以及过敏性鼻炎的风险大大增加[26-30]。

流行病学数据表明，吸烟与哮喘的发生和严重性密切相关[31,32]。吸烟导致哮喘症状恶化、肺功能下降和对糖皮质激素的反应性下降。在曾有过短暂吸烟史的青少年哮喘患者中气道结构的变化已经发生。同时，幼年时期的香烟烟雾暴露与肺功能下降、儿童哮喘、成人哮喘的发生均有密切关系。根据Burke 等人的研究结果，被动吸烟使儿童喘息和哮喘的发生增加至少20%[33]。幼年时期的香烟烟雾暴露影响肺部的生长发育，导致终生罹患肺部疾病的风险增加。和吸烟导致的其他肺部疾病一样，香烟暴露导致肺功能不健全，对人类健康的影响不容忽视。环境中香烟烟雾暴露影响哮喘发生的三个途径，分别是细胞凋亡、P38，丝裂源蛋白 激 酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和TNF 途 径。这些机制均已在肺功能受损的慢阻肺患者中得到体现[34]。

3 吸烟与过敏性鼻炎的关系

在成人，吸烟加重了过敏性鼻炎的症状，增加过敏性鼻炎患者鼻息肉的发生率，香烟烟雾对鼻上皮细胞有细胞毒性作用，促炎和抗炎作用使得活性氧(reactive oxygen species ，ROS)产生增加，Toll 样受体4 表达，脂多糖和白介素-17A 合成，在儿童和青少年过敏性鼻炎患者中，香烟烟雾暴露后续的结果是鼻窦中免疫细胞组成的变化，中性粒细胞及单核细胞演变而来的树突细胞数量增加，嗜酸细胞趋化因子及嗜酸细胞在鼻上皮细胞中表达增加[35]。由于树突细胞在TH2 型炎症反应中起重要的作用，因此单核细胞分化的树突细胞数量的增加进一步加速了过敏性疾病的发生发展。而且，香烟烟雾的暴露通过干扰鼻上皮细胞分泌抗菌肽增加宿主对病原体微生物的易感性。香烟烟雾暴露减少固有鼻上皮细胞分泌趋化因子配体20，SLPI 和β-防御素，更重要的是，香烟烟雾降低了鼻对于肺炎链球菌的宿主防御功能，因此导致侵袭性肺炎链球菌病的易感性增加[36]。

4 孕期香烟暴露增加婴儿出生后气道过敏性疾病的发病

宫内烟草接触很常见，大约每10 个孕妇中有1 例。大量研究证实，孕期吸烟和被动吸烟导致儿童早期肺功能下降，上下呼吸道感染风险增加(包括普通感冒，中耳炎，支气管炎，肺炎)，婴儿猝死综合征、喘鸣和哮喘的发生都大大增加。产前尼古丁暴露通过上调胚胎早期肺和脑的烟碱乙酰胆碱受体影响肺的正常发育，尤其是胚胎期肺的气管支气管、软骨、上皮细胞上的A7 受体表达增加胚胎干细胞分化为成纤维细胞的能力增强，肺和肺泡发育受损，导致出生后肺功能降低和肺发育不全。能够部分解释香烟烟雾暴露的婴儿在儿童期发生肺功能不全及哮喘的风险增加。

此外，母亲孕期吸烟影响后代免疫功能。吸烟母亲的新生儿脐带血中可以检测到细胞因子的变化，包括降低IFN-γ 和增加IgE 和IL-13 水平，暴露在香烟烟雾中会增加感染的风险，并有可能诱发幼年时期的过敏症状。吸烟母亲的新生儿还表现出免疫细胞的变化，Hinz 等人研究证实，孕期被动吸烟导致新生儿脐带血中调节性T 细胞数量降低，这增加了新生儿过敏性皮炎和食物过敏的发生率。孕期宫内的香烟烟雾暴露，导致Th1 对多克隆刺激的反应受损，Th2 分化增强，Th2 型细胞因子的产生增加，而Th2型细胞因子是过敏性炎症的诱因。动物试验证实产前二手烟暴露增加过敏原诱导的气道阻力，激活Th2 极化通路，导致婴儿出生后粘液纤毛清除功能受损和Th1 反应减弱，这一结果暗示了过敏风险的增加，因为许多研究均已证实，围产期Th1 功能的受损与过敏性疾病风险增加明确相关。此外，Th1 / Th2 失衡可能是吸烟母亲的孩子呼吸系统感染风险增加的原因。尽管产前和产后接触吸烟都是幼年时期过敏性皮炎和呼吸道感染公认的风险，产前宫内暴露具有更高的风险。在对过敏性哮喘小鼠进行的一项研究中，已经证明产前而非产后暴露在烟草烟雾中会加剧气道反应性，强烈地提高引起过敏的Th2 细胞因子表达，增加血清总IgE 水平[42]。孕妇香烟烟雾暴露造成的衰弱效应是暴露的衍生物，增加了个体的遗传易感性，并改变了表观遗传机制，包括组蛋白乙酰化，microRNA 的表达和DNA 甲基化。

5 结论和展望

总之，香烟和哮喘的关系是十分复杂的，其机制目前并没有完全阐明，仍是未来的研究方向。控烟政策为提高哮喘及其他过敏性疾病患儿的健康状态提供了希望。

在过去的几十年，香烟的危害逐渐被人类认知，制定了越来越多的法律条文以控制吸烟，吸烟人口有了大幅度的下降。然而，全世界仍有很大一部分人暴露在香烟烟雾的有害刺激当中，对于香烟烟雾中的有害成分，儿童尤其脆弱。烟草中含有促炎、氧化和致癌因子的化学混合物。吸烟有许多不同的，有时是相互矛盾的影响。吸烟会改变无数的信号通路和免疫系统反应，其中一些与过敏性疾病的发生有关。推动全民戒烟，远离烟草，保护未成年人仍然任重道远。