少弱畸精症和无精症的病因及其危险因素研究进展

林晓敏，李忠稳，谢群

(1.暨南大学，广东 广州；2.暨南大学附属珠海医院泌尿外科，广东 珠海)

0 引言

自然受孕是一个复杂的过程，目前不孕不育已经成为了一个全球性的重大社会和医学问题，它对人们的生理和心理均造成影响[1]。目前约有15%的夫妇受不孕不育的困扰[2]，大约40%-60%由男性因素造成的[3]。男性不育是一种多因素的病理状态，其中，少弱畸精症(Oligo-astheno-teratozoospermia，OAT)和无精症是男性不育的主要的因素之一。OAT 是精子质量的下降的综合表现，主要与精子数量减少、密度降低、活力减弱或形态异常等质量参数异常相关，包括少精子症、弱精子症、畸精症、少弱精子症、弱畸精症、少畸精症和少弱畸精症。Levine 等[4]进行的一项纳入244 项研究的Meta 分析结果表明，在1973 年至2011 年间来自北美、欧洲、澳大利亚和新西兰的男性的精子质量显著下降，这发现强烈地暗示了欧美男性生殖健康的下降趋势。Huang 等[5]回顾分析了2001 年至2015 年间中国湖南省人类精子库申请捐精的年轻男性的精液质量，有30636 名年轻男性的71353 份样本被纳入分析，结果显示在15 年的观察期内精液质量呈现明显下降趋势，合格捐助者的百分比也从2001 年的55.78%降至2015 年的17.80%，其中97.1%是因为精液质量不能达标而未被招募。这提示了OAT 的发生率可能正在升高。OAT 和无精症作为男性不育的重要的因素，虽然在不同的研究体系中取得了很大的进展，但OAT 和无精症的病因和发病机制复杂，尚未完全明晰，目前也尚无针对性的、有效的、标准的治疗方法。明确病因有助于帮助临床医师选择最佳治疗方式，也有助于把握治疗时机及取得良好治疗效果并减少一些不必要的医疗过程。本文旨在对OAT 和无精症的病因及其危险因素的研究进展作一综述，为临床治疗或预防提供参考。

1 OAT 和无精症的病因研究

1.1 遗传因素

OAT 和无精症发生的遗传因素繁多且复杂，不同的遗传缺陷导致患者的精液参数的表型不全相同：①核型异常：Yatsenko 等[6]回顾性分析诊断为各种非梗阻性生精缺陷的不育症患者的细胞遗传学结果，发现8.2%存在核型异常，Klinefelter 综合征及其变异体是最常见的性染色体异常，队列中还发现了各种染色体结构性畸变包括倒位、易位以及缺失，并观察到性染色体非整倍体及大多染色体结构性畸变是表现为严重少精或无精症。②Y 染色体的亚显微缺失：根据欧洲Y 染色体微缺失分子诊断指南[7]，Y 染色体上与生精有关的基因主要位于Y 染色体长臂上，称为无精子因子(Azoospermia Factor，AZF)，主要由AZFa、AZFb、和AZFc 三个区域组成，其中AZFb 与AZFc 存在部分重叠区域。AFZ 不同区域的微缺失均可造成OAT 或无精症，最常见的缺失类型是AZFc缺失(80%以上，部分缺失表现为GR/GR 缺失)，其次是AZFb(1-5%)、AZFb+c(1-3%)和AZFa(0.5-4%)缺失，AZF 区全缺失较罕见[7]。张秋芳等[8]研究结果表明，特发性非梗阻性无精症患者AZF 缺失率高达24.7%，特发性严重少精症患者缺失率为7.7%，AZFa、AZFb 缺失表现无精症，AZFc 缺失主要表现为严重少精症或无精症。③囊性纤维化跨膜传导调节因子(Cystic Fibrosis Transmembrane conduction Regulator，CFTR)突变：CFTR 具有多种突变体，其突变可导致先天性输精管缺如(Congenital Absence of the Vas Deferens ，CAVD)，引起输精管缺乏而发生梗阻而导致OAT 或无精症，临床以双侧CAVD 多见，单侧少见，双侧CAVD 均表现为无精症，精浆量少，pH 值低[9]。单侧CAVD 少见，精液可表现为少精子症、弱精子症，合并对侧输精管炎症等病变时可表现为梗阻性无精子症[10]。Havasi 等[11]研究发现，约80%-97%的双侧CAVD 患者至少具有一个CFTR 缺陷等位基因，50%-93%的双侧CAVD 患者携带两种变异，只有一小部分双侧CAVD 没有发现已知CFTR 缺陷。④AURKC 突变：Dieterich 等[12]研究证实AURKC 突变可导致翻译提前终止，产生一种缺少激酶结构域的截短蛋白，从而导致减数分裂的改变，影响减数分裂而形成四倍体，形成异常精子，表现为精子活动率低、头部过大且不规则，中段和顶体异常，鞭毛增多，称为大头多鞭毛精子症。⑤DPY19L2 基因突变或缺失：Harbuz 等[13]研究发现DPY19L2 的突变或缺失与球形精子症相关，认为DPY19L2 的基因产物在精子发生过程中对精子头部伸长和顶体形成过程起至关重要作用，这种突变或缺失导致这些过程的抑制而引起精子形态异常与活力降低，导致OAT。⑥其他遗传因素：DNAI1 和DNAH5 的突变以及常染色体异常与原发性纤毛运动障碍有关，DNAI1 的突变还与精子鞭毛多发性形态异常有关，导致精子形态异常和活力下降，导致OAT 的发生[9]。

1.2 下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱与原发性睾丸功能衰竭

精子发生需要靠性腺轴相关激素启动和维持，下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱是影响精子发生和质量的重要因素。少数OAT 患者由性腺功能减退引起，部分是先天性的(Kallmann 综合征、特发性性腺激素减退症等)，也可以是后天性的(下丘脑和垂体肿瘤、蝶鞍综合征等)，这类患者通过激素替代治疗往往能获得良好效果。多项研究[14-16]发现，卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone，FSH)的升高与精子密度、活力、形态等参数呈负相关。其中，Gordetsky 等[14]研究结果表示FSH 水平＞4.5IU/L 与精子密度和形态异常有统计学意义，提出目前临床上定义的FSH 正常范围不利于的对OAT 预测，当比较OAT 患者与正常者的FSH 水平时，40%的精子密度异常的OAT 患者的FSH 水平＞7.5IU/L，而精子密度正常的患者中只有9%的人FSH 水平＞7.5IU/L。当FSH＞7.5IU/L 时，精子密度异常的风险是FSH＜2.8IU/L 的男性的13 倍，形态异常的风险是FSH＜ 2.8 IU/L 的5 倍，在观察睾酮/FSH 比值时，发现了如下的剂量反应趋势：睾酮/FSH 比值越低，精液参数异常的风险越大，因此他们认为应调整FSH 正常范围的定义。FSH 升高可提示精子发生异常，可能提示原发性睾丸功能衰竭。Meeker 等[15]研究还认为黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)升高与精子密度、活力和形态降低相关。然而，Uhler 等[16]的研究结果却认为LH 或睾酮与精液质量参数没有相关性。另外，雌激素可对垂体和下丘脑施加负反馈，降低LH 和FSH，并对精子发生产生负面影响，睾酮与雌激素水平失衡亦可导致精子发生的问题。

1.3 肿瘤和相关治疗史

在恶性肿瘤本身及其类型对精子质量的影响方面，不同研究的结果不完全一致甚至相互矛盾。Bahadur 等[17]研究结果提示纳入队列的恶性肿瘤患者的精子质量在数量、活力和精液体积方面都比健康的捐精者差，不同恶性肿瘤的类型影响精液质量有差异，其中急性髓系白血病的精子数量下降最明显，急性淋巴细胞白血病的精液量下降最明显。Williams 等[18]研究发现所有恶性肿瘤患者的精子活力均下降，睾丸癌患者的精子浓度明显低于其他恶性肿瘤患者，52%的睾丸癌患者为少精子症，而其他癌症患者的这一比例为12%-30%。然而，Meseguer 等[19]的研究结果认为不同类型的恶性肿瘤患者之间的精液质量下降的表现没有明显差异。Rofeim 等[20]研究结果认为恶性肿瘤患者的精液质量与非恶性肿瘤患者没有显著差异，他们认为这一研究结果可能与癌症患者精子库更快速的诊断和转诊有关。因此，对于恶性肿瘤本身及其类型是否会导致OAT 有待更大样本的高质量研究阐明。

肿瘤相关治疗史，如化疗、放疗等具有公认的性腺毒性作用，对男性精子质量有明显负面影响。一项综述[21]表明，化疗药物剂量、联合方案和治疗时间影响精子质量以及生精恢复的可能性及时间，其中以烷化剂和铂类对生精作用有最深远的影响，它们生精恢复时间长甚至导致永久性无精症。另外，睾丸对放疗十分敏感，放射治疗后精子发生功能及精子质量的恢复是可能的，但与辐射部位及剂量密切相关，辐射剂量低于1Gy 可能需要18 个月，2-3Gy可能需要30 个月，超过4Gy 能需要5 年以上才能恢复精子功能甚至造成永久性的生殖细胞损伤而引起无精症。

1.4 精索静脉曲张(Varicocele，VC)

VC 在普通人群和不育症患者中均有发现，关于VC 是否导致不育症尚有争议，但已有很多研究报道了VC 对精子发生及精子质量的不利影响。一项临床研究[22]纳入7035 名参与者，将VC程度分为1-3 级研究VC 与精子质量的关系，研究显示所有级别的VC 患者的精液质量都明显受损，精子浓度、总数、正常形态百分率均与VC 的存在及程度呈明显负相关，其中，3 级VC 患者中精子浓度、总数与无VC 患者相比下降了一半以上，正常形态的精子百分率相对降低28%。因此，在一些男性中，VC 的出现及发展可能导致进行性睾丸损伤而引起精子质量的进行性下降。关于VC 导致OAT 的病理生理机制仍不确定，目前认为是复杂的和多因素的，包括氧化应激、静脉压升高、阴囊过热、缺氧、肾和肾上腺代谢物的反流、激素失衡和抗精子抗体的形成等，氧化应激似乎起着中心作用[23]。

1.5 隐睾症

据报道[24]，隐睾在足月男孩中的发病率在3.4%-5.8%之间，在早产儿中高达30%，患病率在大约1 岁时下降到约0.8%，并且基本上在整个成年期都保持在这个水平。有证据[25,26]表明隐睾症与各亚型生殖细胞数量和精子数量减少的明显相关。Cortes等[26]建议在15-18 个月之前对隐睾进行手术，因为他们研究结果表明隐睾可导致生殖细胞缺乏或减少，该研究中最年轻的生殖细胞缺乏的患者是一名18 个月大的单侧隐睾男孩，在此年龄段后手术的隐睾患者随年龄的增长生殖细胞缺乏和减少的出现率呈上升趋势，且双侧隐睾者生殖细胞缺乏的风险比单侧隐睾者明显增高，并认为初级的生殖细胞的缺乏或减少与随后出现的无精症或OAT 相关并可导致不孕。Hadziselimovic 等[25]的研究结果认为，隐睾患者精子质量异常除了初级的生殖细胞的缺乏或减少的原因之外，性腺细胞向Ad 型精原细胞的转化延迟或完全失败也是关键因素，Ad 型精原细胞的不成比例的减少与精子质量直接相关，并提出睾丸固定术时术中睾丸活检对于确定那些生殖细胞成熟受阻的患者可能从小剂量LH-RH 类似物治疗中受益有重要意义。

1.6 男性附腺感染/炎症(Male accessory gland infection/inflammation，MAGI)

MAGI 主要累及前列腺、精囊、附睾，包括前列腺炎、精囊炎、附睾炎、前列腺精囊炎、前列腺精囊附睾炎，目前认为是男性不育的原因之一。有证据认为[27]，MAGI 可能通过病原体对精子的直接损伤、活性氧和炎性细胞因子的过度产生、受累腺体功能障碍、男性附腺的解剖学改变(如梗阻或近梗阻)等多个方面对精子质量产生负面影响。一项纳入27 项研究的Meta 分析[28]表明，慢性细菌性前列腺炎与精子总数、精子密度、精子活力和进行性活动率下降有关，慢性非细菌性前列腺炎与精液量、精子密度下降和精子形态异常有关。La Vignera 等[29]研究表明，与健康对照组相比，MAGI 组的精液量、精子密度、精子总数、精子形态和精子活力均明显降低，MAGI 组精子DNA 损伤片段化的百分比明显更高，此外，MAGI 组低线粒体膜电位和磷脂酰丝氨酸外化程度高的精子百分比增加是精子凋亡的早期迹象。朱登祥等[30]研究认为精子凋亡增加可能是OAT 患者不育的原因之一。

1.7 生殖道梗阻

附睾、输精管和射精管等男性生殖道中的任何位置的部分或完全阻塞均可引起梗阻性精子参数异常，梗阻部位可以包括一个或多个部分。常见的先天性梗阻的原因为CAVD，少数情况下为部分或完全附睾缺失或特发性附睾梗阻。后天性梗阻中，手术因素、有创检查等损伤附睾、输精管和射精管等可导致医源性梗阻，此外，严重的急性或慢性附睾炎、前列腺炎、精囊炎、创伤等可导致瘢痕形成和最终梗阻。单一腺体的部分梗阻或成对腺体的一侧完全梗阻可能表现出少精症，单一腺体或成对腺体的双侧完全梗阻可表现为无精症[31]。临床上，仔细的体格检查及B 超等有助于准确定位梗阻部位[32]。

1.8 微量元素缺乏

微量元素在人体生理的各个方面都起着至关重要的作用，锌和硒在生殖系统中作用尤为突出，锌更是备受关注。有研究[33-35]表明锌和硒在精子发生和精子质量方面起重要作用。它们是构成各种生物酶的重要元素，且在对抗氧化应激中对精子起保护作用，锌还参与构成的锌指结构更是DNA 合成、转录的重要结构。Nenkova 等[33]和Atig 等[35]研究微量元素与精子质量的关系均发现精子数量和活力的下降、精子形态异常可能与精液中锌和硒浓度的下降相关。人类精浆中的锌浓度高于其他组织，一项纳入20项研究共3647 名参与者的Meta 分析[34]表明不育男性精浆中的锌含量明显低于正常男性，而且补锌能显著提高精子体积、精子活动率和正常精子形态百分率，改善精子质量。但闫骏等[36]发现血清锌含量过高对精子活率有负面影响，曾春花等[37]发现少弱精子症患者精子锌明显高于正常组。锌对精子质量的影响及其机制尚未完全阐明，因此，临床上补锌治疗OAT 应个体化，慎重使用。

1.9 药物因素

部分常见药物可能影响精子发生及功能[38]：①外源性睾酮或其他合成类固醇可以通过影响性腺轴，导致FSH、LH 和睾丸内睾酮水平降低而显著损害精子发生，引起少精甚至无精症；②较大剂量的α1 受体阻滞剂(坦索罗辛0.8 mg)可引起精子数量和活力下降；③三环抗抑郁药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂具有相似的效果，会减少精液量和精子活力；④钙通道阻滞剂可能对降低精子密度及活动率。大部分药物因素引起的OAT 停药后可逐渐恢复。

2 OAT 和无精症的危险因素

2.1 年龄

Zhu 等[39]研究表明，精液量、精子密度和精子总数随年龄增长没有明显变化，年龄的增长主要与精子的快速前进运动率、前进运动率、精子活力和正常形态的下降有关；精子快速前进运动率和正常形态比例在30 岁时开始缓慢下降(分别约为1.0%/年和0.8%/年)，前进运动率在40 岁时开始下降(约每年下降1.5%)；从20-60 岁开始，精子活力持续缓慢下降。此外，年龄的增长可能与精子DNA 片段化和损伤增加有关[40]。因此，虽然年龄可能不是育龄男性OAT 或无精症的独立病因，但考虑年龄因素对精子质量的影响可能对不同年龄段的OAT 或无精症患者治疗方案的选择以及普通人群优生优育有一定意义。

2.2 肥胖

肥胖人群中OAT 患病率高于正常体重男性，体重指数(Body Mass Index，BMI)与精子数量、精子活力、精子形态、精子密度等精液参数之间存在负相关关系，并与总睾酮、游离睾酮等生殖激素存在负相关关系[41,42]。瘦素是一种蛋白质激素，是脂肪储存的关键调节因子，Guo 等[43]研究发现BMI 与血清和精液中瘦素呈显著正相关，而精液瘦素与精子活力、血清睾酮呈显著负相关。精液中的瘦素可能直接参与精子功能，可能是肥胖和生殖功能障碍之间联系的桥梁，瘦素对精子发生的作用机制有待进行更多的研究去阐明。

2.3 吸烟

多项研究[44,45]表明，吸烟与精子质量呈负相关关系。Sharma等[44]进行的一项纳入20 项包含5865 名参与者的meta 分析显示，吸烟对精子数量、精子活力、精子形态、精液量都有显著负面影响，精液质量的下降尤其与中度和重度吸烟有关。Yang 等[45]进行的一项前瞻性队列研究得出了一致的结论，报告了吸烟与精子总数和浓度的降低显著相关。吸烟影响精液参数的机制还不完全清楚，但有研究认为香烟产生的化合物、尼古丁等对男性生殖细胞的发育、精子形态和精子数量有有害影响。

2.4 环境因素

随着经济和社会的快速发展，随之而来的是环境污染的加剧(包括水、空气和食物等污染)，已经有研究证明空气污染物、铅、镉和汞的化合物等污染物会对人体健康造成损害。Deng 等[46]发表的系统评价中对多项研究进行定性分析和定量分析，定性分析结果表明颗粒污染物、环境臭氧水平、氮氧化物等可能对精子质量有负面影响，并在随后的定量分析中发现虽然污染物高暴露组在精子密度、精子前向运动率、精子总运动率、精子正常形态等方面的差异无统计学意义，但均明显小于低暴露组，差异趋势明显，提示两组之间确实存在差异。有理由认为长期暴露于高水平的环境污染物可能会损害精子质量，但其机制及更多明确证据有待更多的大型前瞻性研究。

2.5 饮食因素

随着人们饮食结构和饮食习惯的改变，有研究发现不同的食物及饮食模式与精子质量有关系。Yang 等[45]发现经常食用油炸食物、饮用可乐与精子数量和精子密度呈负相关。一项涉及超过8200 名参与者Meta 分析[47]显示，不健康饮食模式的个体(主要食用富含加工肉类、大豆食品、土豆、全脂奶制品、咖啡、酒精、含糖饮料和甜食的饮食)与健康饮食模式的坚持程度最高的个体(主要食用蔬菜、水果和坚果等富含抗氧化剂的食物、富含纤维的全谷类和谷类食品、鱼类、海鲜和贝类、家禽和低脂乳制品)相比，精子密度明显较低，但在精子活力、形态方面没有明显差异，初步表明，长期的不健康的饮食可能对精子密度有负面影响。

3 展望

临床上精液质量作为男性生育能力的重要反映，OAT 和无精症是男性不育的主要因素之一。遗传因素、性腺轴功能紊乱、原发性睾丸功能衰竭、肿瘤及其治疗史、VC、隐睾症、MAGI、生殖道梗阻、微量元素缺乏、药物等因素都可引起OAT 或无精症，年龄、肥胖、吸烟、环境、饮食等危险因素也不同程度地影响精子质量。虽然现在辅助生殖技术迅猛发展，经皮附睾精子抽吸术、显微附睾精子抽吸术、睾丸精子提取术、体外受精、宫腔内受精、卵胞浆内单精子显微注射技术等可以打破自然受孕的某些限制，为不同类型和程度的OAT 患者甚至睾丸内尚存不多精子的无精症患者提供一个当父亲的机会，但辅助生殖技术需要高昂的费用并有一定的失败率。而且，临床治疗改善精子质量后的部分OAT 患者可自然受孕，也可以为部分治疗后仍未自然受孕的OAT 或无精症患者创造进行辅助生殖的条件。因此，OAT 和无精症的临床治疗显得尤为重要，但OAT 和无精症的病因及其致病机制十分复杂，其发生可能是多因素、多机制的共同作用，尚无标准的治疗方法，进一步了解和识别OAT 及无精症的病因及危险因素有助于为不同患者提供针对性的个体化的治疗方案，提高治疗效果，同时让一般人群减少危险因素的暴露以预防OAT 或无精症而提高自然受孕率。