单克隆抗体靶向治疗晚期或转移性结直肠癌研究进展

陈昕涛,姚定康

(1.中国人民解放军海军军医大学基础医学院四大队,上海,200433;2.中国人民解放军海军军医大学附属长征医院 消化内科,上海,200003)

结直肠癌是发病率较高的恶性肿瘤，病理机制较为复杂，与遗传、环境等因素存在一定关联，同时受到饮食习惯和生活方式的影响。癌变往往是多重因素协同作用的结果，难以准确判断病因。疾病发展至晚期，会导致转移性结直肠癌的发生，治疗难度较大，一般采用放化疗方法防止病情持续进展，但是整体疗效并不十分理想，同时还会产生毒副反应。直肠癌靶向治疗期间，根据肿瘤发生、进展机制，选用单克隆抗体类药物作用于肿瘤组织，能够对血管内皮细胞生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)产生抑制作用，进而对肿瘤细胞生长、分化形成干扰，破坏其增殖机制，进而达到良好的抗肿瘤效果。本研究对单克隆抗体治疗方法的临床应用现状进行了分析，评价其疗效和安全性，基于患者个体需求，制定更为科学、合理的治疗方案。

1 单克隆抗体在晚期或转移性结直肠癌治疗中的优势作用

结直肠癌晚期，原发部位的肿瘤细胞会出现转移，扩散，肿瘤细胞在侵入淋巴管和血管后，转移至其他器官组织，进而形成转移性结直肠癌，导致病灶范围扩大，病情严重恶化。在晚期或转移性结直肠癌的临床治疗中，手术治疗难度和风险较大，难以完全切除病灶组织，而患者对于手术创伤的耐受性较差。采取放化疗方法进行治疗，会产生毒副作用，危害患者健康，并易引发相关并发症。靶向治疗对晚期或转移性结直肠癌具有更显著的疗效和安全性，其适用于多种类型晚期或转移性恶性肿瘤的临床治疗，李亚俐[1]、吕莉[2]、张红林[3]等研究表明，贝伐单抗在晚期卵巢癌和肺癌的临床治疗中均有较好的治疗疗效。因此，靶向治疗同样适用于晚期或转移性结直肠癌[4]。

明确特异性靶点(致癌位点)，利用单克隆抗体作为靶向治疗药物，并有针对性地实施治疗，能够满足特定患者的个体化治疗需求[5-6]。单克隆抗体能够选择特异性致癌位点，直接作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡，还可以有效杀灭靶区内的肿瘤组织，且不会损伤周围健康组织细胞。单克隆抗体治疗具有选择性和针对性，在晚期或转移性结直肠癌治疗中具有显著优势[7-8]。

2 晚期或转移性结直肠癌的单抗体治疗方法

2.1 抗VEGF单克隆抗体

VEGF是影响肿瘤细胞生长、增殖的重要因子，可以起到调节和控制作用。VEGF与内皮细胞表面受体结合，刺激血管新生，促进肿瘤组织的增殖与分化[9-10]。在晚期或转移性结直肠癌的临床治疗中,VEGF对于疾病发生、发展具有显著的影响。因此，应用抗VEGF单克隆抗体进行靶向治疗显然是一种较好的选择。王梅娟等[11]临床研究表明，晚期结直肠癌患者的肿瘤组织多存在VEGF高表达情况，正常组织则表现为VEGF低表达。对晚期或转移性结直肠癌患者实施抗VEGF单克隆抗体治疗，主要抑制了新生肿瘤血管生成，防止肿瘤组织的持续生长、转移。贝伐单抗是一种临床常用的抗VEGF单克隆抗体，多应用于晚期或转移性结直肠癌的治疗，主要作用于内皮细胞表面受体，一般与化疗药物联合应用，在抑制内皮细胞增殖和破坏新生血管形成方面有着十分显著的效果[12]。因此，应用贝伐单抗可有效抑制癌灶的转移和扩散[13]。

曹冉华等[14]临床研究表明，贝伐单抗联合卡培他滨对晚期转移性直肠癌患者的化疗有效率和控制率分别为28.57%和59.52%,高于卡培他滨治疗(11.90%和38.10%)。由此可见，贝伐单抗可有效提升晚期转移性直肠癌患者的化疗效果。与此同时，观察组治疗6个月、1年和2年后的无进展生存率同样高于同期对照组。在控制病情进展和提高生存率方面，贝伐单抗还可进一步提升卡培他滨的化疗效果，充分反映出贝伐单抗的优势。另外，贝伐单抗联合卡培他滨治疗后，患者血清表皮生长因子受体(EGFR)及人类表皮生长因子受体(HER)水平降低幅度显著更高。血清EGFR及HER水平降低，能够反映出肿瘤细胞的细胞侵袭能力减弱，肿瘤组织的生殖与增长能力受到抑制。为了准确判断贝伐单抗在晚期或转移性结直肠癌中的疗效，应该结合患者用药后的实际表现进行评估，并密切关注其血压变化，尤其需要重视贝伐单抗相关性高血压的发生。李卉惠等[15]在临床研究中指出，贝伐单抗相关性高血压可以作为预测贝伐单抗应用疗效的因子，对于预后判断有重要参考价值。转移性结直肠癌患者接受贝伐单抗治疗后，与未发生高血压的患者比较，发生高血压的患者疾病控制率更高，无进展生存期更长。但由于研究样本量较少，还需持续深入研究，以寻求突破性的进展。

刘莹等[16]临床研究表明，接受卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)化疗联合贝伐单抗靶向治疗和XELOX化疗的结直肠癌患者中，前者治疗有效率更高,CD3+、CD4+、CD8+以及自然杀伤细胞(NK)等T淋巴细胞亚群水平更优，生存质量更高，毒副反应发生率更低，进一步验证了贝伐单抗在治疗疗效和安全性方面的优势。因此，在晚期或转移性结直肠癌的临床治疗中，以贝伐单抗为代表的抗VEGF单克隆抗体具有很高的应用价值。

2.2 抗EGFR单克隆抗体

刘志军等[17]、刘浩聪等[18]研究中指出,EGFR在肿瘤细胞增殖、血管生成中发挥着十分重要的作用,EGFR的表达程度越高，说明肿瘤生长、侵袭和转移的风险越高。利用抗EGFR单克隆抗体，可有效治疗晚期或转移性结直肠癌[19-22]。

2.2.1 西妥昔单抗:西妥昔单抗是一种抗EGFR单克隆抗体，可以有效抑制EGFR磷酸化，破坏肿瘤细胞增殖、生长条件，阻断血管生成[23-27]。与化疗药物联合应用时，在西妥昔单抗的协同作用下，可有效提升化疗疗效，增加肿瘤细胞对于化疗药物的敏感度，进而提高治疗的特异性[28-30]。朱州等[31]临床研究表明,60例KRAS野生型晚期直肠癌患者在应用氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂(FOLFOX4)化疗方案和氟尿嘧啶、依立替康联合四氢叶酸钙(FOLFIRI)化疗方案的基础上，联合应用西妥昔单抗，患者机体免疫状态和生存质量均得到显著改善，不良反应发生率较低，充分反映了西妥昔单抗的临床应用价值。刘顺顺等[32]研究发现,FOLFIRI化疗后,50.00%的患者得到有效治疗;FOLFIRI化疗联合西妥昔单抗治疗后,66.67%的患者得到有效治疗;FOLFIRI化疗联合西妥昔单抗治疗后，患者的SF-36评分提升幅度以及治疗后的SF-36评分高于FOLFIRI化疗，但是血小板减少、白细胞减少、肝功能受损等毒副反应发生率无显著差异，说明西妥昔单抗治疗是治疗晚期结肠癌的一种安全、有效的方法。

2.2.2 帕尼单抗:帕尼单抗作为完全人源化IgG2单抗，适用于恶性肿瘤疾病的靶向治疗。抗EGFR的功效包括:对于癌灶组织产生抑制和杀灭作用，防止癌灶的持续转移和扩散，避免对肿瘤细胞的生长与增殖产生刺激作用[33-35]。唐雪苗等[36]临床研究表明，转移性结直肠癌患者分别接受西妥昔单抗治疗和帕尼单抗治疗。接受西妥昔单抗治疗的患者胸痛、心悸、呼吸困难以及心律失常等心血管不良反应发生率为4.90%,而接受帕尼单抗治疗患者心血管不良反应发生率为4.20%。由此可见，在转移性结直肠癌患者的临床治疗中，西妥昔单抗与帕尼单抗均有着良好的疗效及安全性。

张晓宇等[37]研究指出，曲妥珠单抗也是抗EGFR类靶向单抗类药物，可以作为晚期或转移性恶性肿瘤临床治疗的良好选择，联合紫杉醇、卡铂新辅助化疗，可以获得良好的预后。应用单克隆抗体的靶向治疗，能够特异性地治疗晚期或转移性结直肠癌，局部杀灭肿瘤组织，有效延缓病情发展[38-40]。

3 结 论

综上所述，单克隆抗体靶向治疗，可有效控制晚期或转移性结直肠癌患者的病情进展，提高患者生存质量。目前，单克隆抗体治疗晚期或转移性结直肠癌有多种选择，但同样存在诸多不足，需要持续深入研究，寻求进一步突破。