骨关节炎治疗新药临床试验研究进展

邵华荣 ，金 艳 ，陈 磊 ，薛佳俊 ，刘 飞 *，凌沛学

（1.山东省药学科学院 生物药物研究所，山东 济南 250101；2.山东省生物药物重点实验室，山东 济南250101）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种软骨退行性疾病，发病率和致残率高，严重损害患者的生活自理能力和劳动能力。OA的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，OA的治疗方式由传统疗法，如关节腔注射玻璃酸钠（sodium hyaluronate，SH），糖皮质激素等，转向了新型的干预策略，如新型小分子药物、重组蛋白质类药物、单抗类药物及细胞治疗等，并开展了一系列临床研究。本文对OA新药的临床研究进展进行了综述，以冀为OA药物的开发提供参考。

1 关节腔注射生物制剂

1.1 成纤维细胞生长因子18（fibroblast growth factor，FGF-18）

FGF-18在成年个体中对软骨细胞具有正向调控作用。一项纳入180名Kellgren-Lawrence评分2～3级的OA患者的Ⅰ期临床试验评价了重组人源FGF-18（Sprifermin）的安全性及有效性，其中168名患者完成给药6个月及12个月后进行软骨厚度检测。结果显示Sprifermin组与安慰剂对照组比较，严重不良反应和急性炎症反应的发生率差异无统计学意义，但Sprifermin组软骨厚度增加，作用呈剂量依赖性[1]。II期临床试验纳入患者549名，采用随机、安慰剂对照设计，每6个月或12个月给予一个疗程Sprifermin或安慰剂（每周注射1次，连续3周）。2017年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）年会报道了Sprifermin试验至2年的结果，与安慰剂组比较，每6个月或12个月接受100 µg Sprifermin治疗的患者胫股关节厚度有较大改善，后续验证Sprifermin对OA疼痛和功能改善的试验仍在进行[2]。

1.2 骨形态发生蛋白7（bone morphogenetic protein，BMP-7）

BMP-7具有较强诱骨活性，可促进细胞蛋白聚糖表达及关节软骨损伤修复。2010年的一项临床试验评价了重组人源BMP-7用于膝OA治疗的耐受性。33名患者完成了24周的研究，未发现剂量限制性毒性，骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）评分显示重组人源BMP-7对OA疼痛具有改善作用。虽然此项研究支持重组人源BMP-7的继续开发，但未再见其用于OA治疗的进一步临床试验报道[3]。

1.3 白介素1β（interleukin，IL-1β）受体拮抗剂

IL-1β是导致软骨降解的重要炎症因子，可诱导蛋白聚糖迅速衰减、降解软骨及刺激骨吸收[4]。阿那白滞素（Anakinra）为重组人源IL-1β受体拮抗剂，已被批准用于类风湿关节炎治疗。一项临床试验显示阿那白滞素用于OA治疗具有较好的耐受性，但对OA症状的改善作用与安慰剂组差异无统计学意义[5]。另一项试验显示，阿那白滞素可显著减轻前交叉韧带损伤患者的疼痛症状，改善膝关节功能[6]。

1.4 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）拮抗剂

TNF-α为促炎因子，可促进软骨丢失。依那西普（Etanercept）为TNF-α拮抗剂，39例中重度膝OA患者给予单次关节腔注射SH或依那西普，依那西普治疗患者在第1，2周的疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）优于SH，但第4周两者VAS差异无统计学意义[7]。阿达木单抗是人源化TNF-α单克隆抗体，用于OA治疗表现出较好的安全性及VAS评分改善，但未见其用于OA的进一步应用开发[8]。

1.5 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）抑制剂

在慢性炎症及疼痛状态下，体内NGF水平升高，Tanezumab为辉瑞和礼来共同研发的人源NGF单克隆抗体，可选择性靶向结合NGF，抑制NGF与受体结合，阻止疼痛信号传递，无成瘾风险。近日辉瑞与礼来公司公开了Tanezumab治疗OA的一项III期临床试验结果，试验评估了2种剂量（2.5 mg和5 mg）用于中、重度OA的长期安全性（80周）及16周的疗效。结果显示，与非甾体抗炎药（NSAID）比较，Tanezumab 5 mg治疗组达到了3个临床终点中的2个，即疼痛和机体功能得到统计学意义的改善，但患者总体评分差异未见统计学意义，2.5 mg剂量组3个临床终点均达到统计学意义的显著改善。安全性分析终点包括快速进展性OA（rapidly progressive osteoarthritis，RPOA）、骨折、骨坏死等，80周上述不良反应发生率分别为7.1 %（5 mg）、3.8 %（2.5 mg）、1.5 %（NSAID），尤其3组RPOA发生率分别为6.3 %（5 mg）、3.2 %（2.5 mg）和1.2 %（NSAID）。目前试验显示Tanezumab较高的不良反应发生率使其前景不容乐观[9]。

1.6 低分子量人血清白蛋白

美国Ampio制药公司开发了一种低分子量人血清白蛋白片段LMWF-5A（Ampion），主要成分为天冬氨酰-丙氨酰二酮哌嗪（DA-DKP，一种环缩二氨酸），可通过抑制T细胞相关促炎性细胞因子的产生减少炎症[10]。目前的临床试验数据表明，注射后第12周，Ampion治疗组高达71 %的患者达到了国际OA研究学会（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）的关节炎评分（Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT）应答标准，其中主要终点疼痛平均减少53 %，功能改善50 %，生活质量改善45 %[11]。LMWF-5A用于OA的治疗结果较乐观，但其长期疗效仍需进一步确定，评价LMWF-5A长期安全性的开放标签延长期III期临床研究仍在进行。

2 小分子药物制剂

2.1 SM04690

Wnt/β-catenin信号途径参与了软骨细胞和成骨细胞的分化及与软骨分解代谢相关蛋白酶的生成，在关节塑形中具有重要作用。β-catenin信号通路的过度激活能严重抑制软骨生成，抑制β-catenin信号通路，有助于促进软骨生成，抑制大鼠关节损伤[12]。SM04690是美国Samumed公司开发的一种靶向Wnt/β-catenin信号途径的小分子抑制剂，安全性及耐受性良好。2017年的IIa期临床试验（n=455）分别对0.03 mg、0.07 mg及0.23 mg剂量的SM04690的疗效进行了评价，结果显示意向性治疗人群的临床结果及关节间隙宽度并未见显著改善，但在52周时，0.07 mg剂量组单侧症状患者，WOMAC评分和关节间隙宽度优于对照组[13]。但在上述试验中，单侧患者亚群并未进行预先规定，目前单侧患者亚群作为单独分组评价SM04690安全性和疗效的IIb期临床试验正在进行[14]。

2.2 GLPG1972/S201086

GLPG1972在动物模型中被证实可靶向含血小板应答蛋白基序的解整联蛋白样金属蛋白酶5（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5），ADAMTS-5具有降解细胞外蛋白聚糖的生物学作用，在软骨退行性病变扮演关键角色[15]。I期临床试验中，GLPG1972口服后表现出较好的安全性和药动学性质，且在治疗后第14 天，与安慰剂对照组比较，GLPG1972可将软骨破坏生物标志物丙氨酸-精氨酸-甘氨酸-丝氨酸（alanine-arginineglycine-serine, ARGS）新生抗原表位血浆水平降低约50 %[16]。目前，GLPG1972治疗膝OA的52周II期临床试验正在进行[17]。

2.3 辣椒素

CNTX-4975为美国Centrexion公司开发的一种可注射高纯度反式辣椒素，靶向对产生疼痛刺激具有重要作用的辣椒素受体，关节腔注射用于OA疼痛治疗。2017年的II期临床试验结果显示，给药12周及24周时，与安慰剂对照组比较，接受CNTX-4975单次关节腔注射1 mg治疗的患者，WOMAC评分得到显著改善，尤其是病态肥胖患者及重度OA患者（Kellgren-Lawrence评分2～4级）[18]。目前，CCNTX-4975Ⅲ期临床试验正在进行，但CNTX-4975仅适用于OA疼痛的治疗，并不能停止或逆转OA的病理进程。

2.4 曲安奈德

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）为肾上腺皮质激素类药物，FDA已批准关节腔注射TA微球（Zilretta）用于OA疼痛治疗。Zilretta采用专利基质，设计用于延长TA的OA镇痛效果[19]。IIa期临床试验显示在第8，10周，Zilretta与TA注射液的疼痛缓解效果差异存在统计学意义，第12周差异无统计学意义[20]。IIb试验评价了Zilretta单次关节腔注射32 mg和16 mg的疗效，与IIa试验结果相似，第1～11周，Zilretta组日均疼痛（average daily pain，ADP）评分与生理盐水比较，差异有统计学意义，第12周差异无统计学意义[21]。为期24周的III期试验中OA患者单次关节腔注射Zilretta、生理盐水或TA注射液。12周时，Zilretta组与TA组ADP评分差异存在统计学意义，但WOMAC评分、膝关节损伤及OA治疗效果（knee injury and osteoarthritis outcome score，KOOS）评分差异较小，可能无临床意义[22]。因此，与传统的TA注射剂比较，在短期内（＜12周），Zilretta可能具有更好的止疼效果，但其长效优势并不十分明确。

2017年一项双盲试验评价了TA-SH耦合物（Cingal）治疗OA的效果。第26周的WOMAC评分结果显示，与生理盐水组比较，Cingal组表现出较好的症状缓解效果，但与SH比较，Cingal仅在干预后第1，3周表现出临床优势，且差异小于10 %[23]，而与TA单独应用比较，Cingal并未表现出更好的疼痛缓解作用[24]。

3 细胞治疗

3.1 富含血小板血浆

富含血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）是自体全血离心所得的血小板浓缩物，含有可与关节细胞发挥作用的复杂介质环境。PRP最初被FDA批准用于骨移植材料性能处理。Meta分析表明，关节腔注射PRP患者，在6个月及12个月时，较接受生理盐水或SH注射的患者，WOMAC评分得到显著改善[25-26]。由于PRP的复杂性及缺乏标准化的临床试验，目前难以评判PRP的有效性，仍需标准化、高质量的临床研究。

3.2 细胞药物Invossa

TissueGene C（Invossa）为转导转化生长因子（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）基因的软骨细胞，已于2017年在韩国批准上市。临床前研究中，这些经基因修饰的软骨细胞可在体外表达TGF-β1及II型胶原蛋白，在体内具有形成软骨的能力[27]。TissueGene C在I期临床试验中表现出较好的安全性，II期临床试验中，第4周及24周，TissueGene C与生理盐水组的国际膝关节文献委员会（International Knee Documentation Committee，IKDC）评分及VAS评分差异无统计学意义，但第12周、52周评分差异有统计学意义[28]。纳入163例OA患者（Kellgren-Lawrence评分3级）的III期临床研究也显示，第52周时，TissueGene C组的IKDC评分和VAS评分具有较明显的统计学改善（P＜0.001），第26，39周时，IKDC评分和VAS评分也得到显著改善，但射线检测关节腔间隙宽度及整体磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评分差异无统计学意义，MRI数据的post hoc分析显示TissueGene C可能小程度提高软骨厚度[29-30]。

3.3 干细胞

关于干细胞治疗OA的研究进展综述已较多[31-32]，本文不再进行详述。目前大部分干细胞研究采用自体细胞，虽然并未见关节腔注射自体或异体干细胞造成严重副反应的报道，但仍不能忽略其恶性转化的风险因素[33]。干细胞治疗OA作用机制仍不明确，研究多认为干细胞具有分化为软骨细胞及成骨细胞的潜能，定植于损伤部位发挥再生作用，但近年有研究表明干细胞归巢受较多因素影响，在受损组织中分化为功能细胞的效率较低[34]。越来越多的学者认为干细胞可能通过释放生物活性物质介导再生相关的信号转导，激活或沉默相关基因表达，调节损伤细胞的修复，从而促进组织再生。因此，重视干细胞分泌生物活性物质在关节腔微环境中的作用，将为阐释干细胞参与损伤软骨组织再生修复的机制提供新的方向[35]。

4 展望

综上，多种新的OA治疗策略展现出较好的临床价值，但应仔细权衡其获益及潜在风险，相关的临床研究仍需进一步深入。此外，加深对OA进展过程中生理病理变化的基础研究，有助于为寻找新的OA治疗靶点提供思路与方法。