非维生素K口服抗凝药在瓣膜性心房颤动中的应用研究进展

张晓晴，李树仁，牛绍乾，唐子健，李文静，郝潇，陈佳仑，吕晓

心房颤动（AF）是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常[1]。肺静脉异常电活动是触发AF的重要作用机制，为肺静脉前庭电隔离治疗AF奠定了理论基础，而目前AF的维持机制尚未完全明确，但存在多发子波折返、局灶激动、转子样激动学说等多个理论假说[2]。AF患者脑卒中发生风险较高，若未进行抗凝治疗则存在血栓栓塞的可能[3]，而维生素K拮抗剂（VKA）是预防AF并发脑卒中的常见药物[4]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ经羧基化后才具有生物活性，而羧基化可促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固，且这一过程需要维生素K的参与。VKA可通过抑制维生素K及其环氧化物的相互转化及凝血因子羧基化过程而达到抗凝作用[5]。近年非维生素K口服抗凝药（NOACs）也广泛用于AF患者脑卒中的预防。关于对比NOACs与VKA治疗AF的临床试验均排除了伴有左房室瓣狭窄或机械性心脏瓣膜致血栓栓塞高危患者[6-9]，故导致NOACs在临床中的应用是否安全有效仍存在争议，如何区分瓣膜性AF与非瓣膜性AF也尚有争议[10]。本文就不同指南对瓣膜性AF与非瓣膜性AF的定义及NOACs治疗瓣膜性AF的安全性、有效性进行综述。

1 瓣膜性AF及非瓣膜性AF

2012年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC） AF指南将瓣膜性AF定义为风湿性心脏瓣膜病（VHD）、人工瓣膜置换术后发生的AF[11]；2016年ESC AF指南进一步指出，瓣膜性AF主要诱因包括VHD（以左房室瓣狭窄为主）、机械性人工心脏瓣膜置换术[12]；2017年欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association，EHRA）/ESC VHD相关性AF抗栓治疗共识文件提出了EHRA Ⅰ级VHD，即需要采用VKA治疗的VHD相关性AF，主要诱因包括中重度风湿性左房室瓣狭窄、机械性人工心脏瓣膜置换术；EHRA Ⅱ级VHD相关性AF指需要VKA或NOACs治疗的VHD相关性AF，主要诱因包括左房室瓣反流、左房室瓣修复术、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、右房室瓣反流、右房室瓣狭窄、肺动脉瓣反流、肺动脉瓣狭窄、生物性人工瓣膜置换术、经导管主动脉瓣置入术（TAVI），同时也应考虑心房颤动患者发生脑卒中风险评分（CHA2DS2-VASc评分）相关危险因素[13]。2014年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/心律协会（Heart Rhythm Society，HRS）AF指南指出，非瓣膜性AF是在未合并风湿性左房室瓣病变及未行机械性/生物性人工瓣膜置换术、左房室瓣成形术的情况下而出现的AF[14]；2019年AHA/ACC/HRS AF指南对此进行了更新，特指出非瓣膜性AF是合并中重度左房室瓣狭窄或机械性人工心脏瓣膜瓣置换术后出现的AF[15]。

2 NOACs在瓣膜性AF中的应用

2.1 NOACs在EHRA Ⅰ级VHD相关性AF中的应用 EHRAⅠ级VHD相关性AF患者是血栓栓塞高危人群，但关于NOACs与VKA治疗AF的临床试验均排除了此类患者[6-9]，因此NOACs在此类患者中的应用颇受争议。研究表明，NOACs有望用于预防合并左房室瓣狭窄的AF患者血栓栓塞[16-18]。RE-ALIGN研究表明，NOACs成为所有置入机械性人工心脏瓣膜患者的禁忌药[19]。

本研究创新点：

本文按照2017年欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association，EHRA）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心脏瓣膜病（VHD）相关性心房颤动（AF）抗栓治疗共识文件提出的瓣膜性AF定义，将VHD相关性AF分为EHRAⅠ级、EHRA Ⅱ级，并对NOACs在其中的应用证据分别进行总结发现NOACs在EHRAⅠ级VHD相关性AF患者中应用证据尚不足，而其在EHRA Ⅱ级VHD相关性AF患者中应用有一定疗效与安全性优势，但仍需在随机对照试验中进一步验证。

KIM等[16]选取了2 230例合并左房室瓣狭窄的AF患者，采用NOACs与华法林治疗，主要终点事件为缺血性脑卒中或全身栓塞，安全终点事件为颅内出血，结果显示，NOACs组患者血栓栓塞事件年发生率为2.22%，华法林组为4.19%〔调整HR=0.28，95%CI（0.18，0.45）〕；NOACs组患者颅内出血发生率为0.49%，华法林组为0.93%〔调整HR =0.53，95%CI（0.22，1.26）〕，表明NOACs可预防合并左房室瓣狭窄的AF患者血栓栓塞，但该研究存在一定局限性：首先，并未明确患者左房室瓣狭窄严重程度，故研究结论是否适用于所有左房室瓣狭窄患者存在争议；其次，该研究NOACs为非适应证应用；本研究中NOACs疗效提高较既往研究[17]更明显，可能是由于该研究华法林组国际标准化比值（international normalized ratio，INR）控制较差，多数患者未达到目标INR；最后，该研究排除了接受左房室瓣手术患者，结论可能存在偏倚。因此该研究结论还需更多随机临床试验进一步验证。

MOON等[18]选取611例EHRA Ⅰ级VHD患者（其中245例接受NOACs治疗，366例接受华法林治疗），以6个临床结局〔包括缺血性脑卒中、颅内出血、因消化道出血住院、因大出血住院、全因死亡和复合结局〕分析NOACs的有效性和安全性，结果显示，NOACs组与华法林组在缺血性脑卒中、颅内出血、全因死亡及复合结局上结果相似，但NOACs组因大出血住院、因消化道出血住院率低于华法林组，表明NOACs具有较高的安全性和临床获益，但该研究纳入样本量少，因此结论仍需进一步研究证实。

RE-ALIGN研究[19-20]为评估达比加群酯在心脏瓣膜置换术后患者中的安全性而进行了Ⅱ期临床试验，其纳入了机械性左房室瓣或主动脉瓣置换术后7 d内及术后3个月患者，均采用达比加群酯（根据患者肾功能选择性服用150、220、300 mg，2次/d）或华法林（目标INR为2.0～3.0或2.5～3.5，具体剂量根据血栓栓塞风险而定）治疗，该试验由于试验中期达比加群酯过量所造成的脑卒中和出血事件而提前终止，但在持续140 d的平均随访中，达比加群酯组患者出现缺血性或不明原因脑卒中9例（5%），华法林组无脑卒中事件发生，达比加群酯组患者出现大出血7例（4%），华法林组为2例（2%），因此NOACs在这一领域的研究已停止，分析原因为：首先，RE-ALIGN研究中所使用的达比加群酯剂量并未在Ⅱ期针对性研究中得到验证，而是从RE-LY研究[21]中获得，且达比加群酯剂量高于RE-LY研究中用量，如果在试验前进一步确定达比加群酯的合理剂量可能会减少终点事件发生；其次，入选的80%为术后3～7 d患者，其出血和血栓栓塞发生风险较大，如随机选取术后3个月患者，可能会得到达比加群酯的真实疗效；最后，该研究对象多为置入机械性左房室瓣的患者，其瓣膜血栓形成风险是置入机械性主动脉瓣患者的2～3倍，如果增加置入机械性主动脉瓣患者占比，结果可能会有所不同。因此合适的患者（如主动脉瓣置换术后至少3个月，出血风险低及无AF等促凝因素存在的患者）采用合理的NOACs剂量治疗（经过充分Ⅱ期研究的剂量），NOACs治疗置入机械性人工心脏瓣膜患者的疗效与VAK可能无较大差异[20]。综上所述，NOACs在轻度左房室瓣狭窄合并AF患者中应用已有一定证据支持，而其在中重度左房室瓣狭窄合并AF及机械性心脏瓣膜置换术后患者中的应用仍需进一步研究。

2.2 NOACs在EHRA Ⅱ级VHD相关性AF中的应用NOACs预防非瓣膜性AF患者脑卒中/全身栓塞的有效性和安全性在大型随机对照试验中得到了验证[6-9]，这些试验虽排除了EHRA Ⅰ级VHD相关性AF患者，但纳入了其他类型VHD相关性AF患者。目前关于NOACs与华法林在VHD相关性AF患者中的疗效与安全性需要进一步研究证实。

RE-LY研究[21]是一项多中心、前瞻性随机试验，纳入了18 113例AF患者，其中VHD患者3 950例，疾病类型包括左房室瓣关闭不全、轻度左房室瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄及右房室瓣关闭不全，排除人工心脏瓣膜、严重左房室瓣狭窄和需要干预的VHD患者，患者均随机采用达比加群酯110/150 mg，2次/d或华法林治疗，与非VHD患者相比，VHD患者大出血发生风险较高〔HR=1.32，95%CI（1.16，1.50），P＜0.05〕，但脑卒中或系统性栓塞发生风险与之相似〔HR=1.09，95%CI（0.88，1.33），P＜0.05〕；接受达比加群酯110 mg治疗的伴VHD的AF患者〔HR=0.73，95%CI（0.56，0.95）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.84，95%CI（0.71，0.99）〕大出血发生风险低于华法林（P=0.38），伴VHD的AF患者〔HR=0.97，95%CI（0.65，1.45）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.88，95%CI（0.70，1.10）〕脑卒中或系统性栓塞风险与华法林相似（P=0.65）；接受达比加群酯150 mg治疗伴VHD的AF患者〔HR=0.82，95%CI（0.64，1.06）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.98，95%CI（0.83，1.15）〕大出血风险与华法林相似（P=0.25），伴VHD的AF患者〔HR=0.59，95%CI（0.37，0.93）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.67，95%CI（0.52，0.86）〕脑卒中或系统性栓塞风险低于华法林（P＜0.05），以上亚组分析结果表明，VHD相关性AF患者应用达比加群酯安全、有效。

ROCKET AF研究[22]是对14 264例AF患者采用利伐沙班与华法林治疗的多中心、随机双盲试验，包括2 003例VHD患者，排除血流动力学明显的左房室瓣狭窄及置入人工心脏瓣膜和计划进行侵入性干预而又无法控制出血危险的患者，患者均随机给予利伐沙班20 mg，1次/d（肌酐清除率30～49 ml/min者15 mg，1次/d）或华法林治疗，与非VHD相关性AF患者相比，VHD相关性AF患者系统性栓塞发生风险较高〔HR=2.02，95%CI（1.00，4.08），P=0.05〕，大出血或临床相关非主要出血发生风险较高〔HR=1.14，95%CI（1.03，1.25），P=0.01〕；利伐沙班相较于华法林预防脑卒中或系统性栓塞的优势在伴VHD的AF患者〔HR=0.83，95%CI（0.55，1.27）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.89，95%CI（0.75，1.07）〕中一致（P=0.76）；VHD患者经利伐沙班治疗出血发生风险高于华法林〔伴VHD的AF患者 HR=1.25，95%CI（1.05，1.49）；不伴VHD的AF患者HR=1.01，95%CI（0.94，1.10）；P交互=0.034〕，以上分析结果表明，利伐沙班预防伴或不伴VHD的AF患者脑卒中的疗效与华法林相同，但伴VHD的AF患者出血发生风险相对较高，后者是真实存在还是对数据的多重事后分析导致尚存在争议。

ARISTOTLE研究[23]是对18 201例AF患者进行阿哌沙班与华法林对比的多中心、随机双盲试验，包括4 808例VHD相关性AF患者，排除EHRA Ⅰ级VHD相关性AF患者，患者均随机给予阿哌沙班5 mg，2次/d或华法林治疗，结果显示，VHD相关性AF患者脑卒中或系统性栓塞发生率高于非VHD相关性AF患者〔HR=1.34，95%CI（1.10，1.62），P＜0.05〕，大出血发生率也较高但二者差异无统计学意义〔HR=1.11，95%CI（0.95，1.29），P=0.21〕；阿哌沙班与华法林在减少脑卒中或系统性栓塞的优势在伴VHD的AF患者〔HR=0.70，95%CI（0.51，0.97）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.84，95%CI（0.67，1.04）〕中一致（P=0.38）；在减少大出血方面，二者的优势也是一致的〔伴VHD的AF患者HR=0.79，95%CI（0.61，1.04）；不伴VHD的AF患者HR=0.65，95%CI（0.55，0.77），P=0.23〕，亚组分析结果表明，尽管VHD患者脑卒中或系统性栓塞发生率较高，但阿哌沙班在此类患者中应用仍可获得与不伴VHD的AF患者相似的预防脑卒中或系统性栓塞的疗效。

ENGAGE AF-TIMI 48研究[24]也是多中心、随机双盲试验，入选了21 105例AF患者，包括2 824例VHD相关性AF患者，排除中重度左房室瓣狭窄、姑息性心房黏液瘤及人工心脏瓣膜植入术患者，患者分别给予依度沙班60/30 mg，1次/d或华法林治疗，伴VHD的AF患者脑卒中或系统性栓塞发生率与不伴VHD的AF患者相似〔HR=0.94，95%CI（0.78，1.14），P=0.56〕，大出血发生率较高〔HR=1.21，95%CI（1.03，1.42），P=0.02〕。VHD并未对依度沙班在AF患者疗效和安全性上的优势产生影响，如在减少脑卒中或系统性栓塞上〔伴VHD的 AF患者 HR=0.69，95%CI（0.44，1.07）；不伴 VHD的AF患者 HR=0.91，95%CI（0.77，1.07）；P=0.26〕，在减少大出血上〔伴VHD的AF患者HR=0.74，95%CI（0.53，1.02）；不伴VHD的AF患者HR=0.82，95%CI（0.71，0.94）；P=0.57〕；亚组分析结果表明，依度沙班在伴VHD的AF患者中预防栓塞或减少出血方面仍较华法林有优势，肯定了依度沙班在伴VHD的AF患者中的应用价值。

RENDA 等[25]、SIONTIS等[26]及 PAN 等[27]均 对 以上4项临床研究进行Meta/荟萃分析，以脑卒中或系统性栓塞及大出血等为临床结局，达比加群酯及依度沙班均以较高剂量亚组进行分析，Meta分析关于NOACs与华法林相比在EHRA Ⅱ级VHD相关性AF与不伴VHD的AF患者中均能降低脑卒中或系统性栓塞的发生结论一致；关于大出血事件，NOACs与华法林在伴或不伴VHD的AF患者中结论也一致。CALDEIRA等[28]、MALIK等[29]通过ARISTOTLE、ENGAGE AF及DAWA研究（达比加群酯及华法林在AF合并生物性人工瓣膜患者疗效对比研究，由于样本量小而提前终止）综合分析验证了NOACs在置入或不置入生物性人工心脏瓣膜的AF患者（BPHV）中与华法林有相似的疗效与安全性，但由于样本量仅为280例，其结论仍需进一步研究验证。该Meta分析存在一定局限性，其汇总了已发表数据，而不是个别病例资料，可能会受到不同研究间VHD定义、抗凝治疗、结果定义或判定等的限制；其次，各研究在大出血上具有明显异质性，反映了4个临床研究疗效与安全性结果间存在异质性；此外，NOACs在合并BPHV的AF患者中证据尚不足。NOACs在TAVI合并AF患者中的应用尚无预期数据，可能需要与1或2种抗血小板聚集药物联合使用[30]。因此NOACs在EHRA Ⅱ级VHD相关性AF中的应用，尚需大型随机对照试验进一步验证。

2.3 NOACs在瓣膜性AF中的应用 NOACs临床试验排除了EHRA Ⅰ级VHD（中重度左房室瓣狭窄和/或置入机械性人工心脏瓣膜）相关性AF患者，因其为血栓栓塞高危人群，虽有相关研究为轻度左房室瓣狭窄患者应用NOACs提供了证据支持，但由于入选人群的限制，其研究结论尚不能推广至中重度左房室瓣狭窄患者；NOACs在置入机械性人工心脏瓣膜患者中仍为禁忌药。因此NOACs在EHRA Ⅰ级VHD相关性AF患者中的应用证据目前尚不足。

3 小结

EHRA Ⅱ级VHD相关性AF患者的临床试验亚组分析及Meta分析强化了NOACs在此类患者中应用的疗效与安全性优势，但不同临床试验疗效与安全性结局间存在异质性。此外，NOACs在合并BPHV及TAVI的AF患者中应用证据不足或尚无预期数据，因此NOACs在EHRA Ⅱ级VHD相关性AF患者中的应用需在随机对照试验中进一步验证。

本文无利益冲突。