具有脑梗死史的冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗后双联抗血小板治疗1年的安全性及冠心病患者再发脑梗死的影响因素研究

杜贵芳，杨淑娟，杨丽霞，王先梅，石燕昆，陈长征，郭瑞威

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的重要治疗手段。冠心病患者行PCI后均需接受双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），目前国内常用的DAPT是氯吡格雷联合阿司匹林[1]。2016美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指出，对于接受PCI的不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征（ACS）患者建议给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，且无论支架的类型，DAPT持续时间至少12个月（COR Ⅰ，LOE B）[1]。同样，2017年欧洲心脏病协会（ESC）也指出，对于接受PCI的不稳定型心绞痛、ACS患者DAPT持续时间也是12个月[2]。

脑梗死和冠心病有共同的病理学基础——动脉粥样硬化。长期以来，中华医学会神经病学分会认为DAPT治疗脑梗死会明显增加出血风险[3]。美国脑卒中二级预防指南指出，氯吡格雷和阿司匹林长期治疗脑卒中无明显获益，反而会增加患者出血风险[4]。《氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群临床研究结果解读》[5]指出要权衡出血风险和脑卒中复发的效益后，脑梗死患者经DAPT治疗21 d是有效的，但延长其治疗时间仅会增加出血风险，患者获益很低。近年来冠心病合并脑梗死患者行PCI后须接受1年DAPT，但其安全性有待评估。本文旨在分析具有脑梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年的安全性及其再发脑梗死的影响因素，以期为临床治疗提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2018年7月在中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院心内科行PCI后DAPT的冠心病患者576例。纳入标准：（1）符合2010年原卫生部发布的《WS 3109-2010冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》[6]中的冠心病诊断标准；（2）具有胸闷、胸痛等临床症状，或心电图有明显缺血表现；（3）经冠状动脉造影确诊；（4）患者及家属均签署行PCI的知情同意书。排除标准：患有恶性贫血、严重恶性疾病、营养不良、严重肝肾功能不全、免疫缺陷性疾病、白血病、恶性肿瘤、长期大量饮酒、既往心肌梗死史、心肌病、瓣膜性心脏病。因临床数据或随访资料缺乏剔除124例患者，最后纳入452例患者。根据患者既往是否患有脑梗死分为脑梗死组50例和无脑梗死组402例。PCI均按照标准流程并由经验丰富的医师执行。

1.2 观察指标 收集患者一般资料〔包括性别、年龄、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）、吸烟史（据1984年世界卫生组织标准：既往或目前吸烟≥1支/d，持续10年以上定义为有吸烟史[7]）、冠心病家族史、脑梗死史、心绞痛史〕、PCI前用药情况〔包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）、β-受体阻滞剂（β-block）、溶栓药物、肝素〕、PCI前实验室检查指标（肌酐、尿素、血小板计数、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、国际标准化比值）、扩张次数、支架长度及直径、冠状动脉病变血管、病变支数、PCI中使用替罗非班情况、PCI后用药情况（包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类、钙离子拮抗剂、ACEI/ARB、β-block、溶栓药物、肝素）。

1.3 随访 随访时间为2018年7月—2019年6月，随访方法为电话随访，并通过病案管理系统查阅患者既往病例资料，记录患者不良事件发生情况，包括心血管死亡、再发心肌梗死、再发脑梗死、因心绞痛再住院。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（± s）表示，两组间采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验或Fisher's确切概率法；采用多因素Logistic回归分析探讨冠心病患者行PCI后DTPA 1年再发脑梗死的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、PCI前用药情况、PCI前实验室检查指标、扩张次数、支架长度及直径、冠状动脉病变血管、病变支数、PCI中使用替罗非班情况、PCI后用药情况比较 两组患者性别，高脂血症发生率，冠心病家族史，心绞痛史，PCI前使用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类、ACEI/ARB、β-block、溶栓药、肝素及实验室检查指标，扩张次数、支架长度及直径，冠状动脉病变血管，病变支数，PCI中使用替罗非班情况，PCI后用药情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。无脑梗死组患者年龄小于脑梗死组，高血压、糖尿病、PCI前使用钙离子拮抗剂者所占比例低于脑梗死组，有吸烟史者所占比例高于脑梗死组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组患者不良事件发生率比较 两组患者心血管死亡、再发心肌梗死、因心绞痛再住院率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。脑梗死组患者再发脑梗死率高于无脑梗死组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 两组患者一般资料、PCI前用药情况、PCI前实验室检查指标、扩张次数、支架长度及直径、冠状动脉病变血管、病变支数、PCI中使用替罗非班情况、PCI后用药情况比较Table 1 Comparison of general data，medication status before PCI，laboratory examination indicators before PCI，number of dilations，stent length and diameter，coronary artery lesion vessels，lesion count，use tirofiban during PCI and medication status after PCI of patients between the two groups

表2 两组患者不良事件发生率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of incidence of adverse events between the two groups

2.3 冠心病患者行PCI后DTPA 1年再发脑梗死的影响因素分析 再发脑梗死的冠心病患者的脑梗死史发生率高于未再发脑梗死的冠心病患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；再发脑梗死与未再发脑梗死的冠心病患者性别、年龄、合并症、吸烟史、冠心病家族史、心绞痛史、PCI前用药情况、PCI前实验室检查指标、扩张次数、支架长度及直径、冠状动脉病变血管、病变支数、PCI中使用替罗非班情况、PCI后用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。以脑梗死史（赋值：无=0，有=1）为自变量，以再发脑梗死情况（赋值：否=0，是=1）为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，脑梗死史〔β=18.025，SE=2 004.643，Waldχ2＜0.001，P=0.993，OR=67 311 447.328〕不是冠心病患者行PCI后DTPA 1年再发脑梗死的影响因素。

3 讨论

过去40年来人们对血小板介导血栓形成机制的了解明显增加，通过以血小板活化和聚集过程的关键递质为靶点，确定了冠心病的治疗策略。阿司匹林是通过不可逆地抑制花生四烯酸途径中的环氧化酶（COX）1来抑制血小板聚集[8]。氯吡格雷属于第二代P2Y12受体拮抗剂，是一种口服的前体药物，其可通过肝细胞色素P450（CYP）酶转换成活性形式，不可逆地修饰P2Y12受体，从而防止二磷酸腺苷（ADP）刺激血小板活化和聚集[9]。

脑梗死患者的长期抗血小板治疗极具争议，目前国际指南上统一推荐脑梗死或短暂性脑缺血发作（TIA）的二级预防是阿司匹林联合双嘧达莫，或单独使用氯吡格雷或单独使用双嘧达莫（Ⅰ类证据，A级建议）[10]。同CHANCE研究同期进行的POINT研究（血小板定向抑制在新TIA和轻度脑卒中的作用）评估了应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗90 d脑梗死的疗效及安全性，证实了应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗90 d会降低再发脑梗死的风险，但增加了大出血的风险[11]。MATCH研究（氯吡格雷对高危人群动脉粥样硬化血栓形成的治疗）[12]、CLAIR研究（氯吡格雷联合阿司匹林对比单阿司匹林治疗急性症状性脑动脉或颈动脉栓塞）[13]均证实短期DAPT对脑梗死患者安全且有效，但长期DAPT的大样本研究较少。DAPT是冠心病患者PCI后预防支架血栓形成、心肌梗死和脑卒中的重要方法[14]，而有脑梗死史的冠心病患者在接受PCI后长期应用DAPT的安全性尚不明确。

本研究结果显示，无脑梗死组患者年龄小于脑梗死组，高血压、糖尿病、PCI前使用钙离子拮抗剂者所占比例低于脑梗死组，有吸烟史者所占比例高于脑梗死组，提示年龄、高血压、糖尿病、钙离子拮抗剂的使用及吸烟史与具有脑梗死史的冠心病患者有关，在进一步随访中发现，脑梗死组患者再发脑梗死发生率高于无脑梗死组。分析其原因可能是：（1）脑梗死具有高复发率[15]；（2）有研究表明，脑梗死患者在规律服用抗血小板药物（包括阿司匹林、氯吡格雷）时，脑梗死复发率仍然较高，可能与阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗有关[16-17]。因此本研究进一步行冠心病患者PCI后DAPT 1年再发脑梗死影响因素的单因素分析及多因素Logistic回归分析，结果显示，再发脑梗死的冠心病患者脑梗死史高于未再发脑梗死的冠心病患者，但脑梗死史不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再发脑梗死的影响因素，提示具有脑梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年的再发脑梗死率较高，且未增加其他不良事件发生率，但脑梗死史并不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再发脑梗死的影响因素。FASTER研究[18]（防止脑卒中及TIA早期复发的快速评估）表明DAPT防止脑卒中及TIA早期复发的疗效较好；一项荟萃分析结果表明，与单阿司匹林的疗法相比，DAPT可降低急性缺血性脑卒中或TIA患者脑卒中的复发率及不良心血管事件发生率，具有安全性[19]。

表3 冠心病患者行PCI后DTPA 1再发脑梗死影响因素的单因素分析Table 3 Univariate analysis of influencing factors of recurrent cerebral infarction in patients with coronary heart disease treated 1 year DTPA after PCI

综上所述，具有脑梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年再发脑梗死率较高，未增加其他不良事件发生率，但脑梗死史并不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再发脑梗死的影响因素。本研究仍存在很多不足：（1）本研究为单中心研究，且脑梗死组患者样本量较小，部分因素因例数过少而无法进行统计学分析；（2）无脑梗死组患者入选是经反复追问并确认既往无脑梗死史，并未经影像学诊断；（3）本研究为回顾性研究，期待今后大样本、前瞻性试验和研究弥补不足，为临床提供更可靠的指导。

本文无利益冲突。