儿童口服药微分剂量现状及对策分析

熊一岚, 陈泽彬

(广东省深圳市儿童医院 药剂科, 广东 深圳, 518038)

世界范围内儿科药品供应的数量和品种远远滞后于成人。孩子年龄越小，治疗疾病适用的药物越少。药房中散剂、颗粒剂、干混悬剂、干糖浆剂等儿童口服剂型的再拆分操作相对容易，为了让新生儿、婴幼儿等不同年龄段的小儿获得个体化处方剂量，经常需要对片剂、胶囊等成人规格药品进行微分剂量。中国目前无相关法律法规和技术指南来规范和指导分剂量操作及临时调配复合制剂的质量管理，分剂量药品的剂量准确性和质量都难以保证，儿童用药安全亟待重视。本研究分析儿科微分剂量用药现状及潜在问题，讨论片剂和胶囊微分剂量的用药风险，以期为临床精准、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本院日均门诊量近万儿童，除口服液体药剂外，病区每日调配单剂量口服药千余包。通过医院信息管理(HIS)系统统计2019年1月1日—12月31日全院口服片剂及胶囊剂共64 295条医嘱的用药记录纳入本研究，检索医嘱剂量不为整数的分剂量医嘱数目，并从这些小数剂量的医嘱中分别筛选出用药剂量为≤0.2片/粒和用药剂量为≤0.1片/粒的微分剂量医嘱。

1.2 统计学方法

汇总整理全院口服片剂或胶囊剂≤0.2片/粒和≤0.1片/粒的微分剂量医嘱频次数及这些医嘱频次与该药总分剂量医嘱频次比率的情况，并对以上数据进行分析和总结。

2 结 果

2.1 住院患儿片剂和胶囊剂分剂量药品医嘱频次情况

根据检索统计，本院2019年所有片剂及胶囊剂共164个品种，全院总片剂和胶囊剂医嘱频次为64 295频次，其中涉及到分剂量的片剂及胶囊剂共153种，分剂量医嘱频次总计 23 536频次，占全院总片剂和胶囊剂医嘱频次的36.61%。分剂量医嘱频次最高的前16位使用情况具体排序见表1。按分剂量医嘱频次比率排名前3位的分别为呋塞米片、硝西泮片和盐酸普萘洛尔片(呋塞米片、盐酸普萘洛尔片及氯硝西泮片为儿童高警示药品)，其中2种为儿童高警示药品。1/5分劈属不规则分劈，而低于1/5片的分劈也不好操作，且分剂量越小，结果偏差也越大[1], 治疗效果可能受到影响，不良反应发生率也随之升高。

表1 2019年住院患儿片剂及胶囊剂分剂量医嘱频次前16位药品排序情况

2.2 住院患儿片剂及胶囊剂微分剂量药品医嘱频次及比率排名情况

调查期间，本院涉及分剂量的片剂、胶囊剂医嘱频次共23 536次，其中≤0.2片/粒的分剂量片剂、胶囊剂医嘱频次共3 723次，占15.82%(3 723/23 536), 而≤0.1片/粒的分剂量片剂、胶囊剂医嘱频次为1 565次，占6.65%(1 565/23 536)。≤0.2片/粒和≤0.1片/粒的微分剂量片剂及胶囊剂医嘱频次前12位的排序情况见表2, 其中频次最高的3种药品依次为枸橼酸西地那非片、波生坦片和氟康唑胶囊。

表2 住院患儿片剂及胶囊剂微分剂量医嘱频次排序及比率情况

3 微分剂量应用现状分析

3.1 常用微分剂量高频次医嘱药品在儿科应用中具有代表性

本调查显示，微分剂量调剂按频次高低排名依次为利尿药螺内酯片、呋塞米片、氢氯噻嗪片，这一类影响水盐代谢或酸碱代谢的药物微分剂量医嘱频繁，主要原因为个体化给药应从最小有效剂量开始，以减少血压降低过快和电解质紊乱等不良反应发生，同时小儿新陈代谢旺盛，体液占比较大，会对给药后药物分布容积及药物效应强度产生影响，特别是会影响水盐代谢或酸碱代谢的药物敏感性，如应用利尿药后极易产生低钠或低钾血症[2]。此类药物在儿童心胸外科应用频次最高，因80%以上先天性心脏病手术为体外循环辅助下心内直视手术，手术以及体外循环过程均会对患儿心功能造成不同程度的损害，故术后短期内均需常规应用强心、利尿等药物以改善心功能。先天性心脏病治疗逐渐趋向低体质量、小龄化，新生儿应用这些利尿药时一般用量仅为1～2 mg/(kg·d), 这类药品在儿童分剂量应用中具有代表性，占比较大，是儿科住院药房日常工作的重心。

3.2 几种微分剂量医嘱频次比率最高的药品属典型的微分剂量用药

本研究显示, 3种微分剂量医嘱频次比率最高的药品分别为枸橼酸西地那非片、波生坦片和氟康唑胶囊，这些药品在儿科疾病中应用普遍，属典型的微分剂量用药。西地那非作为目前5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，越来越广泛地应用于婴幼儿和儿童先天性心脏病术后持续肺动脉高压(PAH)患儿的治疗中。初始剂量推荐每次0.25～1.0 mg/kg[3]。波生坦在治疗儿童PAH的有效性和安全性已得到大量研究证实，在美国胸科医师协会(ACCP)和欧洲心脏病学会(ESC)最新修订的肺动脉高压治疗指南中进一步确立了内皮素受体拮抗剂是WHO功能分级Ⅱ、Ⅲ级患者一线治疗用药的重要地位[4], 一般起始剂量为2 mg/(kg·d), 单次或分2次服用。氟康唑胶囊以其抗菌谱广、对深部真菌感染疗效显著、药代动力学好及不良反应少等优点成为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物[5], 随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的广泛应用，各种导管的留置以及呼吸机的普及呈逐年上升趋势[6], 尤其是在儿科重症监护病房(PICU)。根据《中国国家处方集(儿童版)》推荐剂量，系统性念珠菌病单剂量为6 mg/kg, 100 mg/片的西地那非、125 mg/片的波生坦、150 mg/粒的氟康唑的儿童分剂量从几十分之一甚至百分之一都相当常见，在儿科医疗单位的使用普及性较高。

3.3 儿童高警示药品及治疗窗窄的药品微分剂量分析

儿童在应用高警示药品分剂量时风险增高。多数药物的半衰期(t1/2)呈年龄依赖性特征，即患者年龄越小t1/2越长，容易产生药物蓄积，特别对于治疗窗窄，需严格控制给药剂量的高警示药品，分剂量不准确可能导致患儿血药浓度波动较大，容易发生儿童用药错误。2019年，国家药品不良反应监测网络收到来自医疗机构儿童患者相关的药品不良反应/事件15.44万份报告，化学药品占84.9%, 其中抗感染药和心血管系统用药位居前2位[7], 而抗感染药物、心血管系统用药、电解质、酸碱平衡药物等都属于最常需要分剂量的药品种[8-10]。治疗窗窄的药物如左甲状腺素钠片，较小的剂量变化便可导致剂量依赖性的治疗失败和(或)出现严重不良反应。SHAH R B等[11]通过近红外化学成像技术评估左甲状腺素钠片分剂量后机体含量差异，证实分剂量后含量不均匀的问题。高警示药华法林治疗窗窄，使用时需根据国际标准化比值(INR)调整剂量，强度过高或不足都会导致出血或血栓的风险增高，而刘元江等[12]对3个厂家华法林片分剂量研究表明，不同厂家不同等分分剂量准确性均不符合《欧洲药典》规定。2017年，王秀琴等[13]参考国内外儿童严重药物不良反应(ADR)报告，建立了中国儿童的高警示药品目录，为儿童用药安全提供参考。因此在对这些药品进行分剂量操作时，药师更应该谨慎，不可大意。

4 对策探讨

4.1 药师干预及用药指导

充分掌握活性药物的主要理化性质，指导患儿出院带药的分剂量操作，指导分剂量后药品的储存注意事项，提醒患者注意容易发生混淆的药物，普及一些药品分剂量的防护知识，避免分剂量时吸入粉尘或直接接触皮肤和黏膜等。对肠溶衣片、糖衣片、缓、控释制剂等不适宜分剂量的药品或有同类药或其他儿童适宜剂型的药品，应及时和医生沟通进行替换以减少分剂量操作。另外，医院药事委员会应根据临床需要，定期开展药品品规合理性评价，科学地选择适合儿童和用药特点的药品品规，优化医院药品目录。建立和规范儿童高警示药品目录和管理，有利于预防儿童用药危害，提高安全意识。

4.2 拓宽药物剂型和规格

鼓励药企研发和生产适宜儿童的药物剂型，减少不必要的分剂量操作是改善儿童用药困境的源头。卢梦情等[14]研究指出，总体上中国《国家基本药物目录》(NEmL)剂型不如《世界卫生组织儿童基本药物标准清单》(WHO EmLc)的丰富和灵活，针对同一药物具体剂型，WHO EmLc的药物剂型分类更加细化，基本都有口服溶液，而NEmL的口服液、口服散剂、混悬剂等却较为少见，主要以片剂和胶囊剂为主，不仅剂量难以把握，而且不利于提高儿童用药的依从性。

4.3 临时调配方法探讨

常用的药物临配制剂方法中，有将药片分劈、拆胶囊分包、片剂磨粉分包或磨粉后采用合适的溶媒配制成临时液体制剂等做法，其中液体制剂使得剂量使用更加灵活且易于吞咽[15], 有效弥补了固体剂型分剂量操作中存在的不足，非常适合于儿童和吞咽困难的患者。然而，溶解度的因素及含量均匀性是液体制剂的一大问题，药物的液体形式对保持其稳定性要求也更高[16-17], 可能需要加入防腐剂、助溶剂、助悬剂或矫味剂等添加剂。国外商品化的载药介质为临时调配液体制剂提供了极大方便，但目前液体制剂的适口性、溶媒的缺乏及药用辅料较难得使其在国内地应用受到限制。参照以美国药师协会(APhA)用药指南《小儿与新生儿剂量手册》[18]及其他国外文献推荐的医院制剂临配方法，并参照《中国药典》列出的水中溶解性的情况，本研究列出微分剂量使用频次和频次比率较高的代表性药品，希望为国内药师提供借鉴与参考。[溶媒1, 将1%甲基纤维素、85%质量浓度(W/V)单糖浆按65%质量比浓度(W/W)调配为1∶1混合物；溶媒2, Ora-Sweet、Ora-Plus调配为1∶1混合物；溶媒3, 1.5%羧甲基纤维素、糖浆、纯净水按1∶2∶2调配为混合物；溶媒4, Ora-Sweet SF、Ora-Plus调配为1∶1混合物；溶媒5, Ora-Plus、草莓糖浆调配为1∶1混合物。]① 西地那非片100 mg, 水不溶，选用溶媒1或2，将西地那非片压碎研磨后配成2.5 mg/mL的口服混悬液，用前摇匀，避光室温或冰箱保存90 d理化性质稳定[19]。② 波生坦片125 mg, 其在果汁等酸性液体中溶解性差，在pH值>8.5的碱性溶液中易溶[18], 切药器将非刻痕片分劈，分劈后药片在高密度聚乙烯塑料瓶中4周内理化性质稳定，不推荐粉碎药片；波生坦片在5～25 mL水中能快速(5 min内)分散制成悬浮液，剩余液体应丢弃[18]。③ 氟康唑胶囊150 mg, 水中微溶，不推荐将本品用于儿童[2]。用去离子水将磨碎的氟康唑片剂配制成1 mg/mL的口服液，在4、23、45 ℃下15 d理化性质稳定[20]。④ 螺内酯片20 mg, 水不溶，将螺内酯片压碎研匀后加入少量纯净水浸泡5 min, 继续加入溶媒3配成1 mg/mL的口服混悬液，用前摇匀，室温或冰箱保存3个月理化性质稳定[21]，或用樱桃糖浆配制成5 mg/mL混悬液冷藏并用前摇匀，室温或冰箱保存28 d理化性质稳定[22]。⑤ 呋塞米片20 mg, 水不溶，在25、40 ℃温度下，由氢氧化钠或磷酸氢二钠十二水合物与对羟基苯甲酸甲酯、糖精钠、注射用水配方的2 mg/mL的呋塞米口服溶液避光9个月理化性质稳定[23]。⑥ 氢氯噻嗪片25 mg, 水不溶，选用溶媒2或4或樱桃糖浆，将氢氯噻嗪片压碎研匀后配制成5 mg/mL口服混悬液，用前摇匀，避光室温或冰箱保存60 d理化性质稳定[24]。⑦ 熊去氧胆胶囊250 mg, 水不溶，选用溶媒4或5, 用熊去氧胆酸片剂配成50 mg/mL混悬液，用前摇匀，冷藏90 d理化性质稳定[25]。或选用溶媒1或2, 将熊去氧胆酸胶囊配制成20 mg/mL混悬液，用前摇匀，冷藏91 d理化性质稳定[26]。⑧ 卡托普利片25 mg, 水中易溶，将卡托普利片100 mg溶于50 mL蒸馏水中，加入500 mg抗坏血酸钠注射液或500 mg抗坏血酸片溶解，加蒸馏水至100 mL制成1 mg/mL的口服溶液。用前摇匀，冷藏56 d理化性质稳定，或室温下(加抗坏血酸片)28 d理化性质稳定，或室温下(加抗坏血酸钠注射液)14 d理化性质稳定[27]。

4.4 引进先进的分包仪器，借鉴国外经验

儿科制剂从开发、临床研究到上市是一个长期的过程，现阶段自动药物粉末分包机已经引入国内儿童医院，预期会为儿科药物微剂量调整带来优势。在日本，粉末分包机主要用来复合粉末配方制剂并分装于小袋中以供常规使用，添加少量的水或糖浆即可制备成糊状物或浓缩糖浆供孩子服用[28]。台湾也早有将片剂粉碎后利用粉末分包机加入辅料进行粉末稀释调剂的研究，并制定了相关规范。粉末分包机在短期内微分剂量的利用价值和前景值得期待。