缺氧下凝血因子表达水平变化的研究进展

王珍，张培莉，杨发满*

(1.青海大学，青海 西宁；2.青海大学附属医院，青海 西宁)

0 引言

在高海拔地区，大气压力和氧气分压均降低(即低压缺氧)。我国高原面积广阔，大部分位于西部等边陲要地，长期有大量人群居住，低环境温度和低压缺氧对高海拔地区居民的生活来说是两个巨大的挑战[1]。缺氧是需氧和供氧之间的不平衡，它影响细胞的通透性，并可能导致细胞功能障碍，细胞死亡和(多个)器官衰竭[2]。缺氧的环境对机体循环、呼吸、血液等多个系统存在影响，平原地区居民初入高原，约5%-10%居民不能耐受缺氧环境，出现高原反应，临床表现为头痛、失眠、食欲减退、疲倦、呼吸困难等。长期缺氧不能耐受出现慢性高原病，机体各个系统出现缺氧下损伤甚至功能减弱，表现为气喘、心悸、失眠、发绀、血管扩张、感觉异常、头痛、耳鸣等症状。高海拔地区居民为适应缺氧环境，机体会出现一系列代偿性生理反应，例如红细胞计数增加和血红蛋白浓度增高[3]。与此同时，机体也会出现失代偿表现，如红细胞和血红蛋白过度增高易导致血液浓度和黏滞度增加，高黏度和较低的血液流速增加高海拔居民血栓形成。大量病例报告及研究提出，在高海拔地区，静脉和动脉血栓均可发生，包括肺栓塞、脑血栓形成、门静脉血栓形成、主动脉血栓形成，以及中风和短暂性脑缺血发作。血小板活化和内、外源性凝血因子激活参与生理性止血过程。在血栓形成过程中血小板大量消耗，继而出现血小板计数相应减少，机体凝血功能出现异常；凝血因子水平变化同样会相应出现凝血功能障碍性疾病的发生。本文就急、慢性缺氧环境下凝血因子的表达水平变化进行描述，为缺氧下环境下血栓形成过程凝血因子水平的变化做一补充。

1 急性缺氧下凝血因子表达水平

先前Brodovich 等[4]报道了急性暴露于低压和常压缺氧后2 小时的凝血功能变化，显示出活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)缩短；进一步对凝血因子蛋白表达水平的测定指出，在缺氧期间前激肽释放酶、高分子量激肽原和凝血因子F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平无变化，但促凝血因子F Ⅷ水平增加了50%。同时，在受试者被暴露到常压低氧(氧分压12%)持续6 小时，也就是急性缺氧环境下，监测APTT 明显缩短[5]，但是该研究未对受试者凝血因子表达水平进行进一步检测。上述两项研究均是通过对健康受试者进行面罩吸氧，通过对氧分压的调节模拟缺氧环境，均提出APTT 缩短，仅提出促凝血因子F Ⅷ水平增加。认为急性缺氧导致机体氧化应激过程，导致活性氧增加，升高的活性氧通过内在途径引起体内凝血途径激活[5]。

肝脏是合成凝血因子的主要器官，在肝脏组织中高表达的编码凝血蛋白的基因有F Ⅸ、纤维蛋白原a(Fibrinogena，Fga)、Fgb、Fgg、F ⅩⅢB[6]。新近一项对急性缺氧肝细胞中核糖体图谱评估整体翻译反应的研究提出[7]，在肝脏中缺氧半小时核糖体占有率和F Ⅸ基因的翻译效率均下降，缺氧3 小时F Ⅸ基因、Fgb、Fgg 和F ⅩⅢB 的核糖体占有率和翻译效率均下降，该研究同时提出其他凝血因子编码的基因与常氧状态相比较均未观察到显著差异。

Bartsch 等人[8]将健康受试者从海拔3200 米登山到海拔4559 米的22 小时内，其受试者休息和运动时动脉血氧氧饱和度分别维持在80%和70%，其静脉血纤维蛋白或凝血酶的形成水平较3200 米水平没有任何变化。

2 慢性缺氧下凝血因子表达水平

在动物研究水平，Garvey 等[9]提出暴露于海拔5334 米的恒河猴，28 天后测定凝血功能出现血小板数量减少，PT、APTT 延长。同时在凝血因子表达水平，缺氧环境下猴子的血浆F Ⅴ、F Ⅷ、F Ⅸ和F Ⅺ血浆水平显着下降。这结果与暴露于缺氧环境12 周在雄性Wister 大鼠凝血功能变化结果一致[10]，在缺氧4 周后，PT 和APTT 显著延长；第8 周时，凝血因子F Ⅶ、F Ⅸ，F Ⅹ，F Ⅺ和F Ⅻ显著降低(P＜0.05)；在4 至8 周时，抗凝血酶Ⅲ和α2-纤溶酶抑制剂的水平也降低。表明在慢性缺氧环境下内、外源性凝血因子表达水平减少。

在暴露于高海拔的健康志愿者的全血测定研究指出，血小板反应性增加，表明高海拔缺氧应激激活凝血系统。在Kotwalr[11]等的研究中，将在缺氧环境生活3 个月和8 个月的士兵的凝血功能较平原地区的士兵相比，发现前两者血红蛋白、血小板计数、纤维蛋白原(FI)水平、血小板活化因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1 水平升高，同样也提出慢性低氧激活机体凝血系统，对其他凝血因子水平没有进行对比。上述回顾性研究在高海拔和极端海拔条件下，受试者会受到多种因素的影响，这些因素可能会影响凝血系统(例如寒冷、脱水、恶劣天气下的不活动或者受试者进行剧烈的体育锻炼)。

相比于海平面地区居民F Ⅷ因子水平，高海拔地区居民的F Ⅷ水平显著更高，而其他凝血因子水平和D 二聚体保持不变[12]。对我国41 个高海拔地区(拉萨，3700 m)和46 个低海拔地区(成都，500 m)献血者的新鲜冰冻血浆进行血浆凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、APTT 检测表明，高海拔地区居民相比于低海拔地区居民，PT 和APTT 延长，同时在凝血因子表达水平，F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅷ、F Ⅸ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平显着降低(所有P＜0.05)[13]。

慢性低氧下凝血功能因子水平变化仍有争议，在动物研究水平，不排除慢性缺氧诱导动物出现慢性高原病。慢性高原病患者凝血功能异常主要表现在PT、APTT 的延长[14]。一项对慢性高原病回顾性研究分析指出，慢性高原病组红细胞计数、血红蛋白水平较对照组高，血小板水平较对照组低(P＜0.05)；慢性高原病组PT、APTT 时间较对照组延长(P＜0.05)；慢性高原病组F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅸ、F Ⅹ水平均低于对照组(P＜0.05)[15]。

3 结语

综上可见，急性缺氧条件下凝血因子表达水平变化在健康受试者来看表现各异：如凝血因子F Ⅷ在蛋白表达水平升高，而F Ⅸ、F ⅩⅢB 在基因水平是降低的。分析原因如下：其一，急性缺氧时间限制一般在24 小时内，但各种研究的模拟低氧环境的方法不同而出现差异；其二，对低氧氧浓度的调节不一致，对凝血因子水平变化的研究结果出现差异。慢性缺氧环境下，在动物研究水平提出慢性低氧下凝血因子水平减弱，以及对长期高海拔、低海拔地区居住居民凝血因子水平研究同样得出凝血因子水平减弱，但健康士兵在慢性缺氧环境下凝血功能激活，部分凝血因子水平升高。一方面考虑受试者是健康个体，对慢性缺氧出现耐受；另一方面，不排除在动物水平的研究以及长期高海拔地区居住居民是否出现慢性高原病等疾病，继而出现凝血因子水平的降低；最后，不排除恶劣的环境及健康士兵长期不活动，机体血栓形成风险增加，继而出现凝血功能的激活。

据我们熟知，在生理状态下，机体凝血、抗凝、纤溶系统处于一个动态平衡。机体在适应缺氧环境时，会出现一系列代偿反应，如血红蛋白水平升高来改善机体缺氧。同时，机体在代偿调节过程中凝血、抗凝、纤溶平衡可能会被打破。越来越多的平原地区居民移居到高原地区旅行或工作，以及大量研究认为高原居民存在易栓体质，易出现各种动静脉血栓形成，严重影响居民身体健康和生活质量。因此，有必要通过更多的研究及方法对急、慢性缺氧下甚至急、慢性高原病凝血功能进行进一步的研究。