瘤毒病机理论在胆囊癌辨治中的运用

张兴龙，苏 丽，李 平

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012；2.安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤中心，安徽 合肥 230022)

胆囊癌指原发于胆囊(包含胆囊管、胆囊颈部、胆囊体部、胆囊底部)的恶性肿瘤。胆囊癌相对其他肿瘤发病率较低，相关资料表明中国胆囊癌发病率位列消化道肿瘤的第6位，仅占胆道疾病的0.4%～0.8%,但其发病率逐年上升[1-2]。外科手术为治疗胆囊癌的首选手段，也是目前可能治愈胆囊癌的唯一方法。但胆囊癌发病隐匿，发现时多为晚期，丧失了早期手术切除以达到临床治愈的可能。同时，胆囊癌对放射治疗、化学治疗多不敏感。虽然胆囊癌的分子生物学特征被揭示，但是大多数具有针对性的靶向药物仍处于临床试验阶段。中医药在改善晚期肿瘤患者生活质量方面具有一定优势，在胆囊癌临床治疗中逐渐被重视。本研究旨在探讨“元气化生异常，瘤毒内生”的瘤毒病机理论[3]在辨治胆囊癌中的运用。

1 瘤毒病机理论

正常情况下元气化生一身之气、化生五脏之气，但六淫、情志内伤、饮食失宜、痰浊瘀血、虫毒结石等致病因素会导致元气化生异常，形成瘤毒，导致肿瘤。若未影响元气，则仅表现为气机的障碍与阴阳的失调，只会产生非肿瘤性疾病[4]。瘤毒病机理论认为，瘤毒产生后，机体并不会立即出现肿瘤。“最虚之处，便是容邪之地”，机体某一局部正气虚衰，瘤毒便会产生并留结于此，日久阻滞机体脉络，形成病络，瘤毒通过病络迅速夺取机体精微物质，快速壮大，形成肿块，不断耗伤机体正气，机体急速虚弱。病络随之出现，浸润和转移亦伴随进行。瘤毒向病灶周围组织侵袭扩散是经瘤体及瘤旁络脉发生的。因此，毒生病络是瘤毒增殖迁移的基础。病络既生，瘀血、痰浊、湿毒诸邪又互结于病络，络道恣行，增生无制，亢而为害。随着肿瘤组织的不断增大，机体正气耗伤严重，更无力清除瘤毒，正胜则邪退，邪盛则正衰，这为瘤毒传舍他处及全身提供可能，最终导致肿瘤复发及转移[5]。

2 基于瘤毒病机理论辨治胆囊癌

瘤毒病机理论认为瘤毒是产生恶性肿瘤的关键病因，元气化生异常是肿瘤发生的基础和前提。元气化生异常，瘤毒内生，胆囊正气虚衰，瘤毒稽留胆囊，影响胆囊正常的气机与代谢，最终形成肿块，发为胆囊癌。胆囊瘤毒是区别于其他致病因素的独特邪气，《灵枢·本输》云：“胆者，中精之府”，具有贮藏和排泄胆汁的功能，且胆属东方甲木，主少阳春生之气。胆囊瘤毒既生，形成肿块，影响肝胆疏泄，胆汁排泄不利，进而影响脾胃运化功能，可能会出现腹胀、纳差、食入不化等消化症状；胆汁外溢肌肤，可出现皮肤、巩膜黄染等黄疸症状；胆囊瘤毒阻滞气机，胆失升发条达之性，脾胃气机升降失常，也可引起胁痛、恶心呕吐、肠癖等症。同时，胆囊瘤毒产生后，又会影响机体局部的代谢，产生痰、瘀、水湿等病理产物，故在临床上治疗胆囊癌常根据具体病因应用清热解毒、疏肝解郁、化痰散结、活血化瘀、理气降火、健脾利湿等治法。另外，运用现代药理学研究已证实的针对胆囊癌的中药，控制肿瘤的发展；针对其难治、易扩散的特点，常通过“调病络”的原则，改变病灶周围的病络状态，选用调络的虫类药，如水蛭、全蝎、壁虎，阻止病灶快速生长及向他处转移。在“清瘤毒”的同时，改变瘤毒产生的内环境，使“邪去正安”。胆囊癌的发病部位主要在胆，还与肝、肾及脾相关。发病早期，机体正气未衰，邪气未盛，临床症状尚不明显或症状较轻，患者生活起居、体力和饮食状况均未受到明显影响，可能仅以气虚、气郁为主要病理变化，表现为肝郁脾虚之征象。气滞日久化火，脾虚水液运化失司致水湿、湿热胶结为病，肝胆疏泄不利，湿热毒邪熏蒸，胆液外溢肌肤，发为黄疸，形成胆囊癌的常见证型——肝胆湿热证；在气滞血瘀、痰湿内停的基础上，日久酿生瘤毒，瘤毒、痰、瘀相互搏结，互为因果发为本病，故胆囊癌发病中期主要为瘀毒内结之征象。随着病情的进展，正邪相搏日久，正气渐衰，邪气日盛。胆囊癌晚期，肝郁气滞日久化火，煎灼肝阴，肾中藏一身元阴，肝阴亏虚日久，致肾阴亏损，肝阴、肾阴俱虚之象，抑或经手术、化学治疗、靶向治疗后耗伤肝肾所藏之精，阴精不足，形成胆囊癌的常见证型——肝肾阴虚证。正气抗邪日久，阴损及阳，伤阳耗气致脾肾阳虚。疾病发展到最终，导致机体阴阳俱虚、亡阴亡阳、阴阳离决，乃至死亡。但瘤毒常和其他致病因素相兼为病，肿瘤的发病常呈现多种病因的综合表现。肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀毒内结、肝胆湿热、脾肾阳虚为胆囊癌常见的5大证型。

2.1 肝郁脾虚证 辨证要点：右胁隐痛，胸闷不舒，低热或发热，食欲减退，或有厌油腻，恶心呕吐，神疲乏力，舌质淡红或淡暗，苔薄白，脉弦细。予以疏肝解郁、健脾化湿之法，方用六君子汤和逍遥散加减。

2.2 肝胆湿热证 辨证要点：右胁隐痛，胀痛或闷痛，低热或发热，食欲减退，或有恶心呕吐，或身目黄染、小便黄赤，大便干结或呈陶土色。舌质红，苔黄腻，脉弦滑。予以清热利胆、化湿退黄之法，方用茵陈蒿汤加减。

2.3 瘀毒内结证 辨证要点：右上腹持续性疼痛，以胀痛或刺痛为主,且有包块，疼痛拒按，或见身目黄染，胸闷纳呆，恶心，乏力，小便黄赤，大便不畅，舌质暗红，有瘀斑，苔腻,脉弦或沉涩。予以活血化瘀、解毒散结之法，方用鳖甲煎丸合龙胆泻肝汤加减。

2.4 肝肾阴虚证 辨证要点：胁肋疼痛，胁下结块，质硬拒按，面目及全身皮肤黄染，五心烦热，潮热盗汗，头昏目眩，形瘦纳差，腰膝酸软，或有腹胀大，舌红少苔，脉细数。予以滋阴养肝、补肾解毒之法，方用六味地黄丸合一贯煎加减。

2.5 脾肾阳虚证 辨证要点：右上腹部隐痛，身冷，面色晦暗，或见身目黄染，胸闷纳呆，恶心，乏力，小便色黄或清长，便溏，舌淡胖有齿痕，脉细缓而弱。予以温补脾肾、除湿退黄之法，方用茵陈术附汤合金匮肾气丸加减。

3 典型病案

关某，女，47岁，农民。患者因右上腹疼痛查腹部B超提示：胆囊边界轮廓不清，胆囊内为异常回声物充填，胆囊壁前壁增厚，胆囊后壁因宽大声影遮盖显示不清。彩色多普勒血流成像：可采集到极少许点状血流信号。腹部CT提示胆囊占位性病变，考虑胆囊癌伴腹膜后淋巴结转移。2018年7月22日,上腹部MRI平扫+增强+弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)：胆囊癌治疗后，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结。2018年7月31日，血常规检查：白细胞8.30×109/L，中性粒细胞百分比60%，红细胞3.53×1012/L，血红蛋白120 g/L，C-反应蛋白80.20 mg/L。肝肾功能：总胆红素2.87 μmol/L，直接胆红素1.86 μmol/L，间接胆红素1.01 μmol/L，其余正常；消化道肿瘤五项：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)8.66 ng/mL,癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)75.93 U/mL，糖链抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)158.60 U/mL,癌抗原724(cancer antigen 724，CA724)1.87 U/mL, 甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)1.70 ng/mL。B超引导下行胆囊细针穿刺，病理诊断提示低分化腺癌。基因检测：ERBB-2阳性。

初诊：2018年8月1日，患者已出现腹膜后淋巴结转移，无手术指征，目前口服“阿法替尼30 mg，每日1次”靶向治疗。刻下症见：右上腹疼痛，牵引肩背，右胁疼痛拒按，口苦咽干，厌油腻，纳少，腹胀，夜寐尚可，小便如常，大便2日一行，便溏。舌质暗红，有瘀斑，舌苔厚腻，脉弦。辨证属痰、瘀、瘤毒互结，肝郁脾虚。处以疏肝解郁、健脾化湿、活血化瘀、解毒散结之剂口服。处方：车前子30 g，鸡内金20 g，龙胆草15 g，柴胡、当归、白芍、茯苓、生白术、栀子、黄芩、泽泻、桃仁、红花、姜半夏、丹参、山慈姑各10 g，甘草5 g，乳香、没药各3 g，蜈蚣2条。

二诊：2018年8月15日，患者复查消化道肿瘤五项提示：CEA 1.81 ng/mL,CA125 9.73 U/mL，CA199 92.36 U/mL,CA724 0.87 U/mL,AFP 1.81 ng/mL。生化检查提示肝功能正常，血常规正常。刻下症见：颜面部散在皮疹，右上腹隐痛，神疲乏力，口苦，口干少饮，纳差，睡眠一般，舌质红，有瘀斑，舌苔白、微黄，脉弦细。辨证属瘀、瘤毒互结、气阴两虚。处方：黄芪40 g，鸡内金20 g，白术、茯苓、党参、五味子、麦冬、生地黄、当归、桃仁、山慈姑、虫各10 g，甘草5 g，蜈蚣2条。并予老鹳草、紫草、苦参、白鲜皮各30 g，煎水外洗颜面部及其他部位皮疹处。

三诊：2018年9月20日，患者复查消化道肿瘤五项提示：CEA 7.41 ng/mL,CA125 66.64 U/mL，CA199 78.18 U/mL,CA724 0.97 U/mL,AFP 1.62 ng/mL。上腹部MRI平扫+增强+DWI：胆囊癌治疗后，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，与2018年7月22日MR比较大致相仿。刻下症见：右上腹疼痛较前减轻，颜面部皮疹较前减少，右上腹隐痛减轻，夜间偶有口干，纳食一般，寐差，舌暗苔薄，有瘀斑，脉弦涩。二诊处方基础上去延胡索，加夜交藤30 g，煅龙骨、牡蛎(先煎)各20 g，醋鳖甲10 g。

后以二诊处方为基础方对症调整加减，诸症缓解，影像学及肿瘤标志物评估病情稳定。

按 本例为胆囊癌靶向联合化学治疗过程中，患者因痰、瘀、瘤毒内结发为本病，同时兼有肝郁脾虚之象，遂初诊予以复合大方治疗，药用柴胡、龙胆草、茯苓、生白术等疏肝解郁、健脾化湿；用桃仁、红花、蜈蚣、山慈姑等活血化瘀、解毒散结；用黄芪、党参、麦冬、生地黄等益气养阴。患者右上腹疼痛明显，佐以栀子、延胡索、乳香、没药等止痛对症治疗。针对患者睡眠不佳，佐以夜交藤养血安神，煅龙骨、牡蛎滋阴潜阳，改善睡眠；后患者出现颜面部散在皮疹，考虑为靶向药不良反应，佐以老鹳草、苦参、白鲜皮、紫草祛风利湿、活血消斑。全方以活血化瘀、解毒散结为主，兼顾疏肝解郁、健脾化湿、益气养阴安神，取得较好效果。

4 结语

中医古代文献中无“胆囊癌”病名记载，按其临床症状及特点当归属“黄疸”“痞满”“胆胀”“胁痛”等范畴。古籍中有很多关于这些相关疾病的描述。如《灵枢·胀论》：“胆胀者，胁下痛胀，口中苦，善太息。”《难经·五十五难》也有对“胁痛”的描述：“故积者，五脏所生，聚者，六腑所成也。积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处。”《伤寒论》对结胸证有“膈内拒痛”“短气燥烦”“心下痛，按之石硬”“身发黄”等描述，与胆囊癌临床表现相似。瘤毒病机理论是在多年临床辨治恶性肿瘤的实践基础上总结而成。其认为元气化生异常，瘤毒内生是肿瘤发病的重要病机。瘤毒作为独立的致病因素不仅有自己独特的成因、致病特点，而且还易与其他邪毒相兼为病，共同导致肿瘤的发生。因此，在运用瘤毒病机理论辨治胆囊癌的时候，应充分考虑其独特的致病特点和病机。瘤毒是胆囊癌发生发展的重要致病因素，应在治疗瘤毒的基础上根据兼证，运用疏肝理气、健脾化湿、利胆退黄、活血化瘀、解毒散结、滋补肝肾等治法，组成针对胆囊癌的复方。最后根据胆囊癌独特的生物学特性和突出临床症状，结合中药药理学研究成果，辨病用药，运用对胆囊癌细胞的增殖和转移有抑制作用的中药[7-12]，以增强胆囊癌术后患者体质，缓解并发症，减轻靶向治疗不良反应，抑制复发转移，提高其临床获益率。