糖皮质激素联合低分子肝素钠对COPD急性加重期D-D水平升高者疗效及对血清D-D、4-HNE水平的影响

赵 静,程 青,钟 强

(1.泰康同济(武汉)医院急诊科，湖北武汉 430000;2.武汉同济医院急诊科，湖北武汉 430000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前最为常见的呼吸系统疾病，主要是由于气道慢性炎症导致的气流不可逆的受限，从而引发咳嗽、咳痰、呼吸困难等一系列临床症状，严重者可并发肺心病、肺性脑病等[1]。随着空气污染的加重及人口老龄化，COPD患病率及病死率均呈上升趋势，至2030年，COPD将成为第3大病死原因[2]。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD短期内的超日常恶化状况，有研究显示，重度和极重度AECOPD患者由于高碳酸血症、炎症等多种原因，可出现血管内皮细胞功能异常，凝血功能障碍，进而引起肺栓塞，其严重威胁患者生命，因此，对于AECOPD患者的抗凝治疗需要引起重视[3]。D-二聚体(D-D)是一种交联纤维蛋白经纤溶酶降解后产生的特异性降解产物，其水平的升高可反映继发性纤溶活性增强，是反映凝血功能的一项重要指标。4-羟基壬烯醛(4-HNE)是一种肺内氧化应激脂质过氧化的终末产物，其水平的异常升高，反映了COPD患者氧化/抗氧化状态的失衡，同时可促进炎症细胞聚集，诱发炎性反应[4]。本研究拟探究糖皮质激素联合低分子肝素钠对AECOPD D-D水平升高者的疗效及对血清D-D、4-HNE水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 经伦理委员会批准，纳入2018年6月至2019年6月在武汉同济医院住院治疗的AECOPD患者100例作为研究对象。使用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组50例。对照组中，男28例，女22例；年龄(65.24±2.87)岁。观察组中，男27例，女23例；年龄(64.38±2.69)岁。两组一般资料，如性别、年龄、吸烟史、体质量指数等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)年龄在60岁以上，符合AECOPD诊断标准且存在D-D水平异常升高[5]；(2)患者及家属对本研究内容知情并签署知情同意书。排除标准：(1)存在有创通气指征；(2)近30 d内出现过AECOPD；(3)合并有心、肝、脑、肾等器官功能严重不全；(4)意识精神障碍，无法配合研究；(5)既往有肺减容、肺切除及肺移植手术史；(6)对本研究相关药物过敏或不耐受。

1.3治疗方法 所有患者入院后均予以鼻导管低流量吸氧(1～2 L/min)，保持血氧饱和度在90%以上，必要时使用面罩低流量吸氧或无创呼吸机辅助呼吸。经验性予以广谱抗菌药物抗感染治疗，完善痰培养和药敏试验后根据药敏结果适当调整抗菌药物。祛痰方面，使用氨溴索针(生产企业：云南龙海天然植物药业有限公司，批准文号：国药准字H20094223)30毫克/次，每天3次，平喘方面，使用雾化吸入复方异丙托溴铵 (生产企业：勃林格殷格翰大药厂，批准文号：H20100608) 10毫升/次，每天3次。糖皮质激素选用甲泼尼龙琥珀酸钠 (生产企业：辉瑞制药有限公司，批准文号：H20080284) 40 毫克/次，每天1次。观察组在上述治疗的基础上加用低分子肝素钠 (生产企业：意大利阿尔法韦士曼制药有限公司，批准文号：H20090246) 4 250 IU皮下注射，每隔12 h注射1次，共7 d。

1.4观察指标

1.4.1总体临床疗效 评估两组患者治疗前后的总体临床疗效，疗效判断标准[6]如下。显效：患者呼吸困难、咳嗽等症状基本消失，肺部啰音明显减少，动脉血氧分压(PaO2)升高10 mm Hg以上或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)降低10 mm Hg以上；有效：患者呼吸困难、咳嗽等症状较前好转，肺部啰音减少，PaO2升高或PaCO2降低幅度在10 mm Hg以下；无效：临床症状及PaO2和PaCO2无明显好转。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4.2肺功能 分别在干预前和疗程结束第1天同一时间使用捷斯特HI-801多功能台式肺功能测试仪对患者的肺功能进行检测，主要观察指标包括第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC。

1.4.3血气分析指标 分别在治疗前后抽取患者股动脉血，采用罗氏cobas-b-123全自动血气分析仪对标本进行血气分析，观察并记录pH、PaCO2及PaO2值。

1.4.4D-D与4-HNE水平 分别在治疗前后采集患者空腹静脉血，采用Sysmex cs5100全自动血凝分析仪测定D-D水平，采用酶联免疫吸附试验法测定血清4-HNE水平，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒购自上海卧宏生物科技有限公司。

1.4.5不良反应 观察两组患者用药期间出现的皮下出血、血小板减少、肝肾功能异常等不良反应。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组的总有效率为90%，明显高于对照组的70%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组肺功能指标比较 两组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前升高，且观察组较对照组升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表2。

表2 两组临床疗效比较

表2 两组肺功能指标比较

2.3两组血气指标比较 两组患者治疗前的pH、PaCO2及PaO2值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组pH、PaO2值明显高于对照组，PaCO2值明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血气指标比较

2.4两组D-D与4-HNE水平比较 两组患者的 D-D与4-HNE水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组D-D水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。但治疗后观察组4-HNE水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组D-D与4-HNE水平比较

2.5不良反应 观察组1例患者出现皮下瘀斑，于疗程结束后消失，两组患者均未发生严重不良反应。

3 讨 论

COPD是一种慢性疾病，其发病主要与吸烟、年龄、粉尘接触史相关，可因外界因素而反复出现病情加重的情况，病死率呈逐年升高的趋势[7]。AECOPD是COPD的急性加重期，常常因天气变化、感染等被诱发，AECOPD具有反复发作、无法治愈的特点，病情可持续加重发展，进而导致肺心病和呼吸衰竭，严重时可危及患者生命[8]。目前，临床常用的治疗措施包括抗感染、化痰、止咳、平喘及吸氧等，但效果均不十分理想。研究显示，约20%的AECOPD患者合并有肺栓塞，且肺栓塞是COPD患者病死的主要原因[9]。栓塞在AECOPD患者中比较多发，需要得到重视，因此，在D-D水平升高的COPD患者中应用低分子肝素钠具有重要的临床价值。

AECOPD患者形成肺栓塞的主要机制较为复杂，一方面是由于感染、炎症及高碳酸血症，导致血管内皮细胞损伤，引起凝血功能障碍[10]。另一方面，AECOPD患者的低氧血症会引起红细胞代偿性增多，使得血液呈现出黏滞状态，进而容易形成肺内微小血栓[11]。此外，COPD患者活动耐量下降导致长期卧床也是血压高凝的危险因素。而黄瑾等[12]研究结果显示，COPD患者凝血功能异常可能与氧化应激也存在一定的关系。

低分子肝素钠是一种抗凝物质，从肝素中分离而来，主要是通过抑制凝血酶和凝血因子Xa的作用来达到抗凝的效果。有研究发现，低分子肝素钠还具有溶解血栓的作用[13]，而通过皮下注射的低分子肝素钠代谢快，出血、血小板减少等不良反应少。本研究采用糖皮质激素联合低分子肝素钠治疗D-D水平升高的AECOPD患者，结果显示，观察组的临床总有效率为90%，明显高于对照组的70%，而且观察组动脉血气分析及肺功能的恢复情况明显优于对照组。且两组均未出现严重不良反应。说明在D-D水平升高的AECOPD患者中使用糖皮质激素联合低分子肝素钠能够进一步提高临床疗效，改善患者肺功能与内环境，同时具有较高的安全性。究其原因，低分子肝素钠抗凝作用可减少微血栓的形成，减轻肺动脉压力，改善循环灌注。张志萍[14]研究结果显示，在COPD患者中使用华法林抗凝可取得较好的临床疗效，与本研究结果相符合，但华法林可能导致患者出血风险增加，安全性低于低分子肝素钠。

D-D水平的升高提示体内存在继发性前溶亢进，AECOPD患者由于凝血功能异常，微血栓形成，引起纤溶亢进，D-D水平升高。本研究中，两组患者治疗前的D-D水平均较正常水平更高，而经治疗后均有所下降，且治疗后观察组的D-D水平明显低于对照组，说明使用低分子肝素钠能够改善AECOPD患者的纤溶亢进状态，减少微血栓。4-HNE是一种炎症和氧化应激的血清标志物，有研究表明，稳定期的COPD患者中，4-HNE水平与疾病严重程度呈负相关[15]。本研究结果显示，经治疗后两组患者的4-HNE水平均较治疗前下降，但在治疗后两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。究其原因，4-HNE与炎症和氧化应激具有密切关系，糖皮质激素是一种强力的抗炎药物，能够改善患者机体内的炎症应激状态，而低分子肝素钠不具有影响炎症或氧化应激的作用。

4 结 论

综上所述，与单纯使用糖皮质激素相比，联合低分子肝素钠治疗D-D水平升高的AECOPD患者可提高临床疗效，进一步改善肺功能和动脉血气指标，降低血清D-D水平，且具有较高的安全性。