高血压左心室肥厚患者血清可溶性基质溶素-2、半乳糖凝集素-3的临床价值研究*

袁国良，李 伟，田乃亮

(1.南京中医药大学沭阳附属医院心内科，江苏宿迁 223699；2.南京医科大学附属南京第一医院心血管内科，江苏南京 210006)

高血压是以体循环动脉压升高为主要特征的慢性疾病，常引起心、肝、肾等重要脏器的损伤，增加因心脑血管疾病死亡的风险[1-2]。左心室肥厚是高血压最常见的靶器官损伤之一，可增加心功能不全、心律失常、脑卒中等不良心脑血管事件的发生率和死亡风险[3]。心脏超声是左心室肥厚首要诊断措施，但特异性不佳[4]。既往研究发现，半乳糖凝集素-3(galectin-3)、可溶性基质溶素-2(ST2)可能与心肌肥厚有关[5-6]。因此，本文探讨了血清ST2和galectin-3的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年1月于南京中医药大学沭阳附属医院诊治的高血压患者70例，依据临床诊断和影像学检查结果将其分为高血压左心室肥厚组(33例)和高血压非左心室肥厚组(37例)。纳入标准：(1)符合《中国高血压防治指南2010》[7]的相关诊断标准，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，舒张压(DBP)≥90 mm Hg和(或)收缩压(SBP)≥140 mm Hg；单纯收缩期高血压为SBP≥140 mm Hg和DBP<90 mm Hg，但既往有高血压史者，在使用降压药物后血压低于140/90 mm Hg，仍为高血压；(2)高血压左心室肥厚组符合高血压诊断；超声心动图左心室质量指数(LVMI)男≥115 g/m2，女≥95 g/m2；临床确诊的左心室肥厚由高血压引起；(2)高血压非左心室肥厚组符合高血压诊断；LVMI男<115 g/m2，女<95 g/m2；无心腔的扩大。排除标准：(1)由糖尿病、主动脉狭窄、先天性心脏病等其他疾病引起的左心室肥厚；(2)近期应用过苯巴比妥、干扰素等药物；(3)既往有心肌血运重建史；(4)患有心力衰竭、肿瘤、肝肾严重器质性病变、血液系统疾病、自身免疫性疾病；(5)3个月内有重大手术或者输血史。选取同期体检健康者40例作为健康对照组。本研究已获南京中医药大学沭阳附属医院伦理委员会批准，所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2观察指标及测定方法 收集并统计所有研究对象的临床资料，包括性别、年龄、体质量、高血压病史、吸烟史、饮酒史等。

血压的测定：测量血压前30 min内禁烟、酒、咖啡、可乐、红茶等刺激性物质，不能剧烈运动，安静休息5 min，做几次深呼吸，其身体和情绪处于稳定状态，取坐位或卧位测量，轻度外展或伸直上臂，袖带与心脏在同一水平，袖带气囊对准肱动脉，袖带下缘距肘窝处2～3 cm。由医护人员使用袖带式电子血压计至少测量2次，每次间隔1～2 min，取其平均值。

血糖及血脂指标的测定：患者入院当天抽取空腹静脉血3～5 mL,以3 000 r/min离心10 min，离心后取血清置于-80 ℃ 冰箱待测。采用BS-2000M全自动生化分析仪(深圳迈瑞医疗国际股份有限公司)检测血清空腹血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，采用HLC-723G8糖化血红蛋白分析仪(日本TOSOH株式会社)检测血清糖化血红蛋白水平。

心脏彩超的测定：采用Vivid7彩色多普勒诊断仪(美国GE公司)，探头频率为3.5 MHz，进行心脏彩色多普勒超声检测。检查由高年资超声科医师进行，记录研究对象连续3次的左心室内径(LVD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、左心室射血分数(LVEF)。采用Devereux公式计算LVMI。

ST2、galectin-3检测：患者入院后第2天抽取空腹静脉血3～5 mL，以3 000 r/min离心10 min，离心后取血清置于-80 ℃冰箱待测。应用酶联免疫吸附测定检测血清galectin-3、ST2水平，操作严格按照试剂盒(美国赛默飞世尔科技公司)说明进行。

2 结 果

2.1临床资料比较 3组性别、年龄、饮酒史、体质量、吸烟史、空腹血糖、糖化血红蛋白、TC、LDL-C、HDL-C、LVD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。高血压左心室肥厚组、高血压非左心室肥厚组高血压病史比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组SBP、DBP、TG、IVST、LVMI均高于健康对照组，LVEF低于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；高血压左心室肥厚组SBP、DBP、IVST、LVPWT、LVMI高于高血压非左心室肥厚组，LVEF低于高血压非左心室肥厚组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 临床资料比较

续表1 临床资料比较

2.23组血清ST2、galectin-3水平比较 高血压左心室肥厚组、高血压非左心室肥厚组血清ST2、galectin-3水平高于健康对照组，且高血压左心室肥厚组高于高血压非左心室肥厚组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清ST2、galectin-3水平比较

2.3ST2、galectin-3与心脏超声指标的相关性分析 高血压左心室肥厚组血清中ST2、galectin-3水平与IVST、LVPWT、LVMI呈正相关(P<0.05)，与LVD、LVEF无明显相关性(P>0.05)。见表3。

表3 ST2、galectin-3与心脏超声指标的相关性分析

2.4galectin-3和ST2对高血压左心室肥厚患者的预测价值 ROC曲线显示，高血压左心室肥厚患者血清中galectin-3曲线下面积(AUC)为0.868(95%CI：0.752～0.985)，最佳截断值为11.305 ng/mL，灵敏度为87.5%，特异度为85.2%；ST2曲线下面积(AUC)为0.890(95%CI：0.798～0.981)，最佳截断值为372.00 pg/mL，灵敏度为79.2%，特异度为81.5%。见图1、2。

图1 galectin-3对高血压左心室肥厚患者的ROC曲线

图2 ST2对高血压左心室肥厚患者的ROC曲线

3 讨 论

我国高血压患病率从5.1%上升至18.8%，呈持续升高趋势，人群平均DBP为76.0 mm Hg，平均SBP为126.1 mm Hg[8]。我国经济快速发展地区和大中型城市为高血压“热点”地区，高血压患病率前3的城市为北京(35.9%)、天津(34.5%)和上海(29.1%)[9]。高血压主要的靶器官损伤为心肌肥厚，心肌肥厚早期有利于心功能的维持，是适应心腔内压力超负荷的一种代偿性改变，降低了心脏顺应性，长期心肌肥厚极大地增加了其他心血管疾病的发病率[10]。作为高血压性心脏病的特征性改变，左心室肥厚是高血压最常见的靶器官损伤之一，是高血压明确的预后标志物。大约有1/3的高血压患者会发生左心室肥厚，主要表现为室壁增厚、心肌重量和心肌重塑增加，可引发心力衰竭、心律失常，严重者则可能猝死。左心室肥厚一直以心脏超声作为其首要诊疗方式，但超声波易受体内反射强度、路径改变或外界检测环境的干扰，出现假反射现象，诊断的准确性受到影响[11]。因此，期待找到时效性更强、更准确、更简便的方法来提高左心室肥厚的检出率和诊断率，且早期治疗有助于逆转患者左心室构型的改变，对于改善患者预后、减少病死率意义重大。

galectin-3是由活化的巨噬细胞产生的一种糖蛋白，不典型的氨基末端及羧基末端的碳水化合物识别域组成[12]。作为炎性反应的重要介质，galectin-3通过介导心肌中的巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润导致心肌成纤维细胞增殖和胶原沉积，促进了心肌纤维化、心肌肥厚，在心肌重构、心肌顺应性降低、动脉粥样硬化和心力衰竭的病理发展过程中起着重要的作用[13]。UMESH等[14]建立冠状动脉微栓塞诱导的缺血后心脏重塑猪模型，在组织损伤和心肌纤维化的区域检测到galectin-3水平成比例增加；检测52例ST段抬高型心肌梗死患者和11例健康对照者血清galectin-3水平，8个不同时间点在梗死和远端心肌处检出的9 753个基因中，检测到了galectin-3 mRNA的动态心肌过表达，临床数据显示galectin-3与主要不良心血管预后相关。UZAIR等[15]分析70例射血分数保留心力衰竭(HFpEF)患者的常规超声心动图指标和血清galectin-3水平，结果显示，患者的血清galectin-3水平均与超声心动图指标相对应，其水平升高可能反映了HFpEF的进展过程，在超声心动图应用受限的情况下，该生物标志物可能有助于疾病的诊断。galectin-3水平的升高会增加心血管不良事件死亡和心力衰竭的风险，对于评估心力衰竭的严重程度及患者预后有很好的价值[16-17]。ST2是白细胞介素-1受体家族的成员，具有抗心室肌纤维化的作用，与心功能关系密切，通过抑制白细胞介素-33/ST2L信号通路，导致心肌细胞结构、功能发生改变，促进心肌纤维化、心肌重塑及心力衰竭的发生，参与心肌细胞外基质重塑，能够反映患者心室功能紊乱程度，对心力衰竭具有较高的诊断价值，且可预测心肌梗死患者的梗死面积及急性心力衰竭患者预后[18-19]。一项Meta分析也发现ST2是门诊心血管死亡及慢性心力衰竭患者死亡的预测因子[20]。ST2可用于稳定性心力衰竭患者的危险分级[21]，也可以用作心脏重构和高血压患者舒张功能改变的生物诊断标志物，为超声心动图提供更多数据[22]。MAЁLLE等[23]分析218例慢性肾脏病心力衰竭患者临床资料，其中112例左心室肥厚，184例心脏结构或功能异常，其结果显示，ST2作为反映心肌纤维化及心室重塑水平的重要指标，与LVMI、左心房直径、体积指数等超声心动图指标呈正相关，作为巴塞罗那生物心力衰竭评分的一部分，对慢性肾脏病患者发生心血管事件和/或死亡的风险能更好地进行分层。ST2与galectin-3均可反映心肌纤维化和炎性反应，且ST2水平不受年龄、体质量或血清肌酐等因素的影响，其水平随着患者疾病状态的变化而迅速变化，被美国心脏协会推荐为心力衰竭风险分层和预后的辅助手段，有助于指导临床治疗[24]，但关于血清galectin-3、ST2水平在高血压合并左心室肥厚患者中的研究则很少被关注。

本研究中，高血压左心室肥厚组的SBP、DBP、LVMI、IVST、LVPWT、galectin-3、ST2水平高于非高血压左心室肥厚组，且galectin-3、ST2水平与LVMI、LVPWT及IVST呈正相关，说明在高血压患者中ST2、galectin-3水平的升高与心室壁机械应力增加、心肌细胞肥大、变厚、纤维组织增大等导致左心室肥厚的病理因素存在一定的相关性，也许可将ST2、galectin-3作为一种新兴指标应用于高血压患者预后的判断。本研究结果中，galectin-3和ST2水平预测左心室肥厚的灵敏度为87.5%和79.2%，特异度为85.2%和81.5%，提示galectin-3和ST2指标对高血压左心室肥厚的判断有一定的预测价值。ANCA等[25]的研究结果显示，ST2诊断左心室肥厚的灵敏度和特异度分别是82.1%和53.8%，诊断2级高血压患者舒张功能障碍的灵敏度和特异度分别是94.4%和69.1%。DIKE等[26]研究显示，与非左心室肥厚患者相比，左心室肥厚患者ST2水平较高，ST2诊断左心室肥厚的准确度高于心电图和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)，与本研究结果相符。TOMANIAK等[27]研究发现，在IVST>12 mm左心室肥厚患者中，galectin-3水平高于IVST≤12 mm左心室肥厚患者，galectin-3与IVST呈正相关，同时与LVPWT也呈正相关，也验证了本研究结果。

本研究尚有一定的局限性：(1)目前国际上还缺少针对galectin-3和ST2操作、截断值等的统一标准，不同地区、时间、实验室的检测结果具有一定的差异，galectin-3、ST2作为高血压左心室肥厚诊断及预后评价的特异性生物标志物缺乏确切的临床证据；(2)尚未通过galectin-3、ST2的动态观察来评估其在高血压左心室肥厚进展中的变化。在后续研究中，将开展前瞻性、平行、随机的临床试验，增加患者的随访时间，为临床制订galectin-3、ST2相关标准提供依据。

综上所述，高血压左心室肥厚患者的血压、血清galectin-3、ST2水平较高血压非左心室肥厚患者升高，LVMI、IVST、LVPWT增加，且血清galectin-3、ST2与LVMI、IVST、LVPWT呈正相关，二者对高血压左心室肥厚具有一定的预测价值。

4 结 论

本研究发现ST2、galectin-3对高血压左心室肥厚患者的诊断及心功能的评估具有一定的参考价值，但二者在左心室肥厚病理进展中的作用机制仍需深入了解，以便高血压患者发生左心室肥厚的早期即可作出诊断并进行干预治疗，以减少不良心血管事件的发生。