帕金森病抑郁症状发病机制的研究进展

胡九娇，王一沙

（沈阳医学院附属第二医院神经内科，辽宁 沈阳 110002）

帕金森病（Parkinson′s disease，PD），又称震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，主要以黑质多巴胺神经元大量变性丢失和神经元胞浆内出现路易小体的病理变化，纹状体多巴胺递质水平显著降低、多巴胺与乙酰胆碱递质系统失衡的生化改变，静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状以及嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、多汗、抑郁、焦虑和认知功能障碍等非运动症状的临床表现为主要特征［1］。运动症状主要影响患者的工作和日常生活能力，而非运动症状则明显干扰患者的生活质量［1］。抑郁是一种负面情绪，主要表现为情绪低落。持续时间较短，属于正常心理反应，多数不需要处理。抑郁状态是一组症状综合征，以显著抑郁心境为主要特征，对事物丧失兴趣或缺乏愉快感，常有情绪、行为和躯体症状等表现，一般为病理性，持续时间略长，需要医学处理［1］。PD 患者伴发的抑郁，通常为抑郁状态。其可以发生在PD 运动症状出现前或出现后，是影响患者生活质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗PD 药物治疗的有效性［2］。

PD 的抑郁定义为PD 确诊后才出现的抑郁症状，是一种复杂的现象，可能是PD 病理改变导致的结果，可能是对PD 相关残疾的一种反应，可能是一种单独的表现，也可能是三者的结合［3］。其确切病理生理学机制还不清楚，国内外进行了许多研究，本文主要对各试验的结果进行综述。

1 PD 的抑郁症状与基因多态性有关

Dan 等［4］的试验共纳入了 1 047 名中国汉族非痴呆散发性PD 患者，采用17 项汉密顿抑郁量表（HAMD-17）评估PD 患者抑郁症状的严重程度，测定了所有受试者位于6 个PD 易感基因中的9 个变异，结果显示，PD 患者的抑郁发生率为19.8%；在PD 最常见的 9 种易感基因变异中，GBAL444P 携带者TC 基因型的HAMD-17 评分高于非携带者，抑郁发生率也高于非携带者（OR＝2.69，95%CI：1.31 ～5.53，P＝ 0.007），而SNCA-Rep1（CA）12／12 携带者的抑郁评分和抑郁比例低于非（CA）12／12 携带者（OR＝0.54，95%CI：0.29～0.99，P＝ 0.049），结果表明，GBAL444P和SNCA-Rep1变异与PD 抑郁障碍的发展有关。Zheng 等［5］纳入了330例汉族患者，采用 HAMD-17对其进行评分后分为抑郁组（n ＝125）和非抑郁组（n ＝205），探讨单核苷酸多态性（SNPs）与PD 患者抑郁的关系，分析结果显示抑郁组和非抑郁组的SNPs 有两处存在显著差异：SLC6A15基因的最小等位基因频率（MAF）（P＝0.020）在rs1545843 处差异显著，TPH2基因的基因型频率（P＝ 0.037）和 MAF（P＝ 0.038）在 rs78162420处差异显著。该研究首次证明，在中国汉族PD 患者中，SLC6A15 基因中 rs1545843 位点的 AA 基因型（OR＝ 1.866，95%CI：1.017 ～ 3.426，P＝0.044）和TPH2基因中 rs78162420 位点的 AC 基因型（OR＝ 5.036，95%CI：1.451 ～ 17.484，P＝0.011）增加了其发生抑郁的风险。

2 PD 的抑郁症状与大脑白质的损伤程度有关

Lee 等［6］的研究选取了 105 例 PD 患者，根据头磁共振成像（MRI）下脑白质病变（WMLs）的程度将其分为：无 WMLs 组（n＝38）、轻度 WMLs组（n＝ 13）、中度 WMLs 组（n＝ 33）和重度WMLs 组（n＝ 21），采用贝克抑郁自评量表（BDI）进行抑郁程度的评分，应用多元线性回归分析方法分析WMLs 的严重程度与抑郁程度的关系，结果显示，WMLs 的严重程度与BDI 评分呈显著的线性相关（r＝ 0.506，P＜0.01），表明 PD 患者的抑郁与脑白质受损有关，且损伤程度越大，抑郁越严重。Ghazi Sherbaf 等［7］选取来自 Ziegler等［8］的一项研究中的27 例 PD 患者（平均病程5年）及26 例健康对照组，使用 Hoehn-Yahr 分级法和统一帕金森评分量表（UPDRS）评估 PD 患者的疾病分级和严重程度，采用医院焦虑抑郁量表（HADS）对患者的抑郁程度进行评定，应用弥散磁共振连接测定法对研究组和对照组进行脑白质通路的变化与抑郁症状的相关性分析，结果显示，研究组的 HADS 评分与胼胝体膝部及压部、右侧内囊前肢及后肢、左侧扣带回的白质定量各向异性值（QA）呈显著负相关（FDR＜0.05），而在健康对照组中却没有显著关联，这表明扣带回、胼胝体、内囊等白质区域参与了情绪调节，其完整性受损与抑郁有显著的相关性，且更严重的抑郁症状只会导致PD 患者大脑上述区域的纤维束白质完整性更加降低。

3 PD 的抑郁症状与大脑网络异常的功能连接有关

Wei 等［9］采用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术和独立成分分析（ICA）对20 例抑郁PD患者、35 例非抑郁PD 患者和34 例健康对照者的大规模神经网络内部和之间的功能连接（FC）进行了研究，结果表明：与健康对照者相比，抑郁PD 和非抑郁PD 患者基底神经节网络（BGN）的FC 减少；与非抑郁PD 患者相比，抑郁PD 患者左额顶叶网络（LFPN）和凸显网络（SN）的 FC 增加，默认模式网络（DMN）的 FC 减少；与健康对照者相比，抑郁PD 患者 DMN 与 LFPN 之间的FC 增加；此外，DMN、LFPN 和 SN 的异常连接与PD 患者抑郁程度相关，该研究证实了 BGN、DMN、LFPN 和 SN 各自和之间的异常FC 参与了PD 患者抑郁的发生。Hu 等［10］的研究，同样应用rs-fMRI 技术探讨了PD 患者抑郁症状与杏仁核（AMY）功能连接网络的关系，共招募20 例抑郁PD 患者、40 例非抑郁 PD 患者和43 例健康对照者，结果显示，与非抑郁 PD 患者相比，抑郁 PD患者左侧AMY 与双侧丘脑背内侧核（mdTHA）的FC 增加，右侧AMY 与左侧颞上回（STG）及距状回的FC 增加；与健康对照者相比，抑郁PD 患者左侧AMY 与双侧 mdTHA 的 FC 增加，与左侧壳核、左额下回（IFG）及右侧小脑的 FC 减少，右侧AMY 与左侧额叶直回、左侧额下回眶部和右侧壳核的FC 增加。该研究表明，大脑边缘网络间FC 的增加，而皮质边缘网络间 FC 的降低，可能是导致 PD 患者发生抑郁的重要机制。Lou 等［11］的研究也证实抑郁PD 患者的左背外侧前额叶皮质和右侧颞上回的FC 减少，而右侧后扣带回的FC 增加，且后扣带皮层的FC 与抑郁评分呈显著负相关，表明大脑网络某些节点的FC 改变可能导致PD 患者的抑郁。

4 PD 的抑郁症状与大脑灰质（GM）体积及厚度有关

van Mierlo 等［12］分析了 67 例 PD 患者的头部T1 加权MRI 图像，采用回归分析方法对BDI 和灰质（GM）概率图评分进行分析，探讨GM 体积与抑郁症状严重程度之间的关系，研究显示，BDI 评分与双侧海马和右侧AMY 体积呈负相关，与前扣带皮层体积呈正相关，即双侧海马及右侧AMY 体积越小、前扣带回皮层的体积越大，则BDI 评分越高，PD 患者的抑郁越严重。Goto 等［13］分析了46 例 PD 患者的 T1 加权 MRI 图像，探讨老年抑郁量表（GDS-15）评分与PD 患者灰质体积的关系，结果显示GDS-15 评分与左侧海马体积及右侧海马旁回体积呈显著负相关，即左侧海马及右侧海马旁回体积越小，GDS-15 评分越高，PD 患者的抑郁越严重。Zanigni 等［14］对 17 例 PD 患者和 22例健康对照者进行了头部MRI 扫描，并使用Free-Surfer 软件评估了有（n＝ 6）和无（n＝ 11）抑郁及对照者之间脑皮质厚度的差异，结果显示与其他组相比，伴有抑郁的PD 患者双侧楔前叶皮质厚度增加（P＜0.01），并且与BDI 评分呈正相关（P＜0.01），表明该区域可能参与了PD 相关抑郁症状的发展。

5 PD 的抑郁症状与睡眠障碍有关

Neikrug 等［15］的研究纳入 88 例 PD 患者，根据快速动眼睡眠行为障碍问卷（RBDSQ）和客观（肌电图）分数将其分组，其中 36 例为 RBD 组（yRBD），26 例为非 RBD 组（nRBD），24 例为可能RBD 组（pRBD），应用贝克抑郁量表第 2 版（BDI-Ⅱ）对患者的抑郁程度进行评估，结果显示，与nRBD 组相比，yRBD 组患者认为自己更抑郁，BDI-Ⅱ评分显著高于 nRBD 组（P＝0.025）；yRBD 组患者报告更多的症状是失去快乐（P＝0.001）、哭 泣（P＝ 0.018）、优 柔 寡 断（P＝0.043）和疲劳（P＝ 0.02），结果表明 RBD 增加了 PD 患者的抑郁症状。Rana 等［16］的研究也证实，睡眠质量较差的PD 患者的抑郁患病率较高。

6 PD 的抑郁症状与体内某些神经递质有关

Frosini 等［17］采用单光子发射计算机断层成像术对15 例抑郁PD 患者和35 例非抑郁PD 患者的脑纹状体区及纹状体外区域的多巴胺转运体（DAT）进行检测，应用 SPM 统计分析软件进行图像预处理，提取感兴趣区域（ROI），结果显示，抑郁PD 患者左扣带回出现明显示踪剂结合簇（P＜0.05），经过年龄、病情严重程度、病程校正后仍持续存在，与抑郁评分呈负相关（r＝-0.336，P＜0.05），结果表明PD 患者的抑郁与中脑边缘功能障碍之间存在关系，中脑边缘功能障碍表现为抑郁PD 患者前扣带回多巴胺能传入神经的退化，表明PD 抑郁与扣带回多巴胺能去神经化之间存在显著的关联，支持了PD 抑郁的多巴胺能假说。Luo 等［18］从PD 动物模型中筛选出具有抑郁样行为的大鼠，发现其中伴有外侧缰核（LHb）损伤的大鼠在强迫游泳实验中，表现出抑郁样行为的减少，表现为静止时间减少和攀登时间增加；此外，LHb 病变导致中缝核5-羟色胺（5-HT）水平升高，结果表明，LHb 损伤可能通过增加中缝核5-HT水平来改善PD 大鼠的抑郁样行为。因此推测，LHb 可能通过调节黑质多巴胺能神经元对中缝核5-HT 能神经元的影响，从而导致PD 大鼠的抑郁样行为。

7 PD 的抑郁症状与血液中某些物质的代谢水平有关

Xu 等［19］的研究纳入了 70 例 PD 患者和 64 例健康对照者，测定血清铁、铜蓝蛋白、转铁蛋白和铁蛋白水平，应用HAMD-17 评估他们的抑郁程度，探究铁代谢异常与抑郁症状之间的关系，结果显示，与健康对照组相比，PD 患者血清铁水平明显降低（P＝0.00），血清转铁蛋白水平明显升高（P＝0.00）；HAMD-17 评分与血清铁水平呈负相关（r＝ -0.51，P＝ 0.00），与血清转铁蛋白水平呈正相关（r＝0.39，P＝0.00），表明铁代谢异常可能在PD 抑郁的发病机制中起重要作用。Wang 等［20］的研究，纳入有抑郁（n＝ 46）和无抑郁（n＝ 50）PD 患者 96 例及健康对照者 102 例，并检测其血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平，采用抑郁自评量表（SDS）评定抑郁程度，研究显示，PD 患者血清BDNF 水平明显低于健康对照组（P＜0.01）；抑郁 PD 患者血清 BDNF 水平明显低于非抑郁PD 患者（P＜0.01）；伴有抑郁和无抑郁的PD 患者BDNF 水平均与SDS 评分呈负相关（P＜0.01），表明血清 BDNF 的降低可能与 PD 患者抑郁的病理生理学有关。Rocha 等［21］采用ELISA 测定30 例PD 患者和20 例健康对照者的血管紧张素（Ang）I、Ang Ⅱ、Ang-（1-7）、血管紧张素转换酶（ACE）、ACE2 的水平，并应用BDI 评估其抑郁情况，结果显示PD 患者血浆Ang I、Ang Ⅱ和 Ang-（1-7）水平低于对照组（P＜0.05），且在 PD 患者中，较低的 Ang I、Ang Ⅱ和Ang-（1-7）水平与抑郁症状的加重有关（P＜0.05），表明PD 患者的外周血肾素血管紧张素系统（RAS）发生变化，并与其抑郁症状相关。Wang 等［22］的研究纳入 62 例 PD 患者和 62 例健康对照者，采用ELISA 测定2 组外周血中的炎症细胞因子，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、干扰素-γ（INF-γ）、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）和可溶性 IL-2 受体（sIL-2R）的水平，应用HAMD-17 评定其抑郁程度，分析显示，PD 组外周血 IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R 的水平明显高于对照组（P＜0.05）；PD 组HAMD-17评分明显高于对照组（P＜0.05）；PD 组外周血IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R 的水平与HAMD-17 评分呈正相关（P＜0.05），表明 PD 患者外周血 IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R水平的增高会增加其抑郁程度，但其内在机制还有待进一步研究。

综上所述，PD 患者的抑郁症状是影响其生活质量的重要因素之一，对于其发病相关因素的研究虽有许多，但其确切的发病机制仍未十分明确。因此，需要更深入的试验研究对PD 抑郁症状潜在的病理生理学进程进行探索，为其预防和治疗提供依据，以减轻PD 患者的生存负担，提高其生活质量。