卵巢癌腹腔热灌注化疗中常用药物的选择

朱文君，郭少伟，李庆霞*

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山；2.河北省人民医院肿瘤科，河北 石家庄)

0 引言

卵巢癌死亡率一直高居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，主要由于卵巢特殊的解剖位置、浆液性癌常见，因此就诊时约70%处于Ⅲ期或Ⅳ期，5 年生存率仅为40%～45%。从1976 年至2015 年卵巢癌死亡率呈下降趋势，死亡率降幅达33%(10.0/10 万→6.7/10 万)，主要由于发病率降低及治疗方法改善[1]，在过去的40 年里，细胞减灭术和化疗的新进展逐步改善了这些患者的总体生存率，而HIPEC亦成为当今治疗卵巢癌术后常规方案，可以有效清除微小病灶，防止术后复发及转移，降低复发率及病死率。多项回顾性研究均发现细胞减灭术联合HIPEC 可以显著改善卵巢癌患者的总生存时间，但最佳药物方案尚不清楚。本文就细胞减灭术联合HIPEC 治疗模式的进展阐述其在卵巢癌药物选择应用现状做一综述。

1 HIPEC 的背景知识

1.1 HIPEC 的发展历史

1978 年，Dedrick 等人提出腹膜- 血液屏障的概念，腹腔化疗具有重要的药理学优势，存在改善肿瘤细胞的通路、延长药物暴露时间、增加药物作用强度、延缓腹膜清除以及克服化疗耐药性的等潜力[2]。1980 年，Spratt 等人[3]首次应用术后腹腔化疗联合热疗方法临床治疗1 例腹膜假性黏液瘤患者，该患者术后病程平稳，热疗灌注耐受良好，至此开启了HIPEC 治疗腹部肿瘤的新局面。2017 年，HIPEC 已被纳入国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 结直肠癌指南，用于治疗选择性的、可达到R0 切除的局限腹膜癌性播散患者；2018年，国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)妇癌报告将HIPEC 治疗卵巢癌的随机对照试验纳入其中，奠定了HIPEC 治疗卵巢癌的新局面。

1.2 HIPEC 的基本原理

(1)热疗作用机制：正常组织可耐受47℃持续1h，而恶性肿瘤组织在43℃持续1h 即可出现不可逆损害[4]，使肿瘤细胞蛋白质失活变性，直接抑制DNA 的复制、转录和修复，在组织水平导致肿瘤血管血栓形成[5]；激活肿瘤细胞表达更多的热休克蛋白，诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应[6]；(2) 腹腔灌注作用机制：腹腔给药可直达病灶，增加局部药物作用浓度，杀灭术后残留在腹腔内的微小肿瘤结节和游离癌细胞，而不增加全身化疗副反应；灌注液流动产生的剪切力和冲刷作用可直接导致肿瘤细胞死亡[7]；(3)热疗与腹腔化疗的协同作用机制：热疗增加肿瘤细胞膜通透性，减少肿瘤细胞对化疗药物的排泄率，使得某些药物在肿瘤深部的药物浓度有所提高[8]；热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢、激活溶酶体直接杀死S 期和M 期细胞，而化疗药物主要作用于代谢活跃的M 期细胞[9]，综上，热疗联合化疗可以产生协同效应。

2 HIPEC 在卵巢癌中的应用情况

2.1 治疗模式

卵巢癌公认的治疗原则是以手术为主，辅助联合化疗、放疗等综合治疗，故而HIPEC 在卵巢癌中的应用主要是以手术为基础的治疗模式，包括肿瘤细胞根治术(CancerRedicalResection，CRR)+HIPEC、肿 瘤 细 胞 减 灭 术(cytoreductive surgery，CRS)+HIPEC、间歇性肿瘤细胞减灭术(Interval Debulking Surgery，IDS)+HIPEC。可以看出，手术在卵巢癌的分期与治疗中均处于非常重要的地位，早期卵巢癌患者进行手术分期；晚期卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术；不适合手术的晚期患者，也可先行化疗，然后再行肿瘤细胞减灭术。

2.2 时机选择

原发肿瘤切除24h 后残留G0 期癌细胞进入增殖期，残留肿瘤增殖速度一般在1 周后恢复到术前状态；对比原发肿瘤，再生肿瘤的生物学行为会发生改变，表现为肿瘤的侵袭性和耐药性增强。因此，手术后的HIPEC 应尽早开始，尽量在1 周内完成( Ⅱ级证据)。故而HIPEC 应用时机通常有以下5 种情况[10]：在初治患者达到最佳CRS 术后；在IDS 术后；在初步治疗后行二次剖腹手术证实病理完全缓解，作为一种巩固治疗；卵巢癌患者第一次复发时；作为晚期卵巢癌患者的一种挽救性治疗。

3 HIPEC 常用药物选择

对比卵巢癌全身化疗的研究，HIPEC 的药物治疗方案存在显著差异。目前文献报道的用于妇科肿瘤治疗中使用的HIPEC 药物及剂量如下：顺铂(50～150mg/m2)、卡铂(AUC6 或200～800mg/m2)、奈达铂(80～100mg/m2)、洛铂(50mg/m2)、奥沙利铂(85～460mg/m2)、紫杉醇(20～175mg/m2)、多烯紫杉醇(有报道单次总量40mg/m2和60mg/m2)、吉 西 他 滨(50～1000mg/m2)、丝 裂 霉 素(15～35mg/m2)[11]。实施HIPEC 时，既可单一给药，也可联合序贯给药。热效应可增强顺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素、紫杉烷类的细胞毒性(Ⅱ级证据)[12]，以下对HIPEC 应用中顺铂、卡铂、紫杉醇这三种常用药物进行探讨：

3.1 顺铂

顺铂是妇科恶性肿瘤治疗中最常用的腹腔化疗药物，也是目前HIPEC 中应用最为广泛的药物，其安全性和疗效最为肯定。目前回顾性研究中最常见的药物使用是单独顺铂(50-100mg/m2)和顺铂与另一种药物的联合，Van Driel[13]报道的多中心随机对照临床试验中，IDS 术后使用的是以顺铂100mg/m2(40℃、治疗1.5h)为基础的HIPEC 灌注，取得了显著的获益，且不增加不良反应的 发 生 率。但Gouy 等 人[14]以 顺 铂50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2和80mg/m2为梯度设置HIPEC 的灌注浓度，发现顺铂剂量达到80mg/m2时(42℃、治疗1h)，出现限制性毒性反应，特别是肾毒性发生率显著增加，试验的最终结果表明，对于最初无法切除的卵巢癌患者，使用70mg/m2顺铂在42±1℃下使用60min 以上是最合适的方案。2019 版《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》推荐中国妇科肿瘤患者接受顺铂进行HIPEC 时(43℃、治疗1h)，给药剂量不宜超过80mg/m2。Zivanovic 等人[15]以12 例复发性卵巢癌患者(铂敏感性)在IDS 术中使用递增浓度的顺铂作为HIPEC 灌注液，发现在灌注顺铂100mg/m2时，腹膜-血浆铂AUC 比值为19.5，证实顺铂具有良好的药代动力学特性。

3.2 卡铂卡铂是Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌静脉化疗给药方案中常用的铂类化疗药，也是HIPEC 治疗中继顺铂第二个常用的铂类化疗药。Ryu 等人[16]选择了使用350mg/m2 卡铂联合500 万IU/m2 干扰素的混合物作为HIPEC 灌注液(42-43℃、1.5h) 治疗57 例晚期卵巢癌患者，HIPEC 组的中位DFS 明显高于常规化疗组(48.7 个月vs.19.8 个月)。在2018 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上提到30 例晚期卵巢癌患者在接受完全或最佳CRS 或IDS 术中均使用卡铂进行HIPEC 治疗，最大耐受剂量为1115mg/m2；50% 的患者出现3 级以上并发症，贫血发生率最高( 达到10%)，没有患者死亡[17]。临床医生选择卡铂作为灌注药物时，需要考虑卡铂用生理盐水配伍会导致理化、药动学及药效学等方面的改变，宜选用5%葡萄糖液作为灌注液体。有意思的是，LeSaux 等人[18]报道的多中心、回顾性研究分析了78 例晚期复发性铂耐药或铂敏感的卵巢癌患者的长期生存率，发现在铂耐药和铂敏感状态的患者之间，总体生存率没有显著差异，说明HIPEC 的铂类药物灌注液的选择，不依赖于患者自身是否存在铂类耐药情况。

3.3 紫杉烷类

紫衫烷类药物是除铂类以外在妇科肿瘤治疗中最常用的药物。紫杉烷类药物的分子质量显著大于顺铂，腹腔内用药时极少通过腹膜屏障，因此，腹腔使用紫杉烷类药物的毒性反应显著小于静脉给药。DeBree 等人[19]对13 名患者( 包括原发性和复发性疾病患者)进行了药物动力学研究，在2 小时内给予175mg/m2紫杉醇，HIPEC 持续2 小时的腹腔-血浆AUC 比值为1462，5 天后的腹腔- 血浆AUC 比值为366，表明紫杉醇在腹腔清除率低，可持续在腹腔内发挥药效。与其他药物相比，紫杉醇分子量高，肝脏代谢能力强，使用紫杉烷类药物进行HIPEC 治疗妇科肿瘤的安全性和有效性已在临床研究中得到验证，且相关研究几乎均未报道超敏反应，其不良反应大多是可耐受的[20]。MunozCasares等人[21]回顾分析了14 例复发性卵巢癌患者行CRS 后使用以紫杉醇(60mg/m2) 为灌注液的HIPEC，与非HIPEC 组相比，其5 年总生存率分别为58% 和17%(P=0.046)；Kim 等人[22]发现使用紫杉醇的HIPEC 作为卵巢癌患者术中巩固治疗，8 年无进展生存率为63.16%，对照组为29.17%(P=0.027)，HIPEC 组的8 年总生存率为84.21%，对照组为25.00%(P=0.0004)，其有效性和可行性得到了肯定。Cascales-Campos 等人[23]报道了使用紫杉醇新辅助治疗Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者在接受IDS+HIPEC 治疗后，生存结果优于未接受HIPEC 治疗的IDS 患者，HIPEC 组患者的中位DFS 明显优于对照组。Bae 等人[24]使用紫杉醇(175mg/m2)或卡铂(350mg/m2) 为基础的HIPEC 灌注液治疗在晚期卵巢癌患者，生存率显著提高：HIPEC 组3 年的DFS 率为56.3%，对照 组为16.7%( 无HIPEC)；不同药物灌注液对比：紫杉醇组5 年生存率为84.6%，卡铂组为63%，对照组为32.8%。与紫杉醇相比，HIPEC 中的卡铂没有显著的热协同作用，这可能是卡铂组疗效欠佳的原因。最近的一项来自韩国的单中心前瞻性研究[25]，在27 例ⅢC-Ⅳ期卵巢癌患者于新辅助化疗后行IDS 术中给予紫杉醇175mg/m(242℃、1.5h)，与仅行NACT+CRS 对照组对比发现中位PFS 有所延长(21.3个月vs.19.7 个月)，两组均未达到中位OS。

4 总结与讨论

综上所述，卵巢癌治疗管理中主要困难仍然是预防进展和复发，HIPEC 作为治疗卵巢癌术后常规方案，显著改善了卵巢癌患者的总生存时间。在HIPEC 治疗过程中目前常用药物有顺铂、卡铂、紫杉醇等。根据2019 版《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》推荐，中国妇科肿瘤患者接受顺铂进行HIPEC 时，剂量不宜超过80mg/m2；卡铂是HIPEC 治疗中继顺铂第二个常用的铂类化疗药，需注意的是灌注液应为5%葡萄糖，以避免药效的改变；紫杉醇分子量大，在HIPEC 治疗中，腹腔清除率低，药效发挥时间长，不良反应耐受较好，但不同实验疗效差异较大。目前的各研究中HIPEC 应用的时机、温度、灌注时间等均有差异，我们无法确定HIPEC 方案的最佳药物或联合化疗方案。顺铂、紫杉醇在HIPEC 中的应用较多，在安全性与疗效性方面具有一定的优势，对于HIPEC 化疗药物的选择是否会影响疗效，目前还没有定论，所以HIPEC 的标准治疗方案国内外均未达成共识，临床上HIPEC药物的选择主要依靠临床医生的经验。为了进一步明确HIPEC的最佳方案以及阐明HIPEC 在卵巢癌治疗中的具体作用，接下来需要对精确的HIPEC 方案进行前瞻性研究，以评估其疗效和安全性。