小细胞肺癌免疫治疗研究进展

徐聪，王明月，何振，王启鸣

（郑州大学附属肿瘤医院，河南 郑州）

0 引言

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占所有肺癌的15%，是男性死于癌症的主要原因，也是全世界女性死于癌症的第二主要原因[1]。SCLC 是一类以早期转移为特征的恶性程度很高的神经内分泌肿瘤，未接受任何积极治疗的患者的SCLC 患者的5 年生存率低于5%，平均总生存期仅为2-4 个月[2]。SCLC 的治疗选择有限，一线标准治疗仍是含铂双药化疗，其疗效良好，但缓解通常是一过性的，并且大部分患者1 年内出现进展。使用标准一线化学疗法治疗的SCLC 广泛期患者的中位总生存期（overall survival time，OS）仅约10 个月[3]。不幸的是，尽管靶向治疗已大大改变了我们治疗NSCLC 的方法，但对SCLC 尚未实现类似的突破，治疗SCLC 罕见有效，很少有药物被批准对SCLC 的二线治疗有效。近年来也对免疫疗法做了相关积极的研究，部分取得了令人鼓舞的结果。在这里，我们回顾SCLC 免疫治疗新策略的近期临床评估结果，重点是最有希望改变这种疾病预后的药物。本文就对目前临床小细胞肺癌免疫治疗进展进行综述。

1 Ipilimumab

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）是T 细胞活化启动阶段的负调节剂，并且是抗癌治疗的有效靶点[4]。Ipilimumab 是一种人类抗CTLA-4 单克隆抗体，可阻断CTLA-4 及其配体（CD80 / CD86），促进T 细胞的活化和增殖[5]。早期临床试验中的Ipilimumab 已显示出对多种肿瘤的持久抑制作用[6]。一些II期及III 期研究的结果表明，Ipilimumab 联合化疗可能改善未经治疗的SCLC 广泛期患者的预后。

2 Atezolizumab

Atezolizumab 是一种人源化单克隆抗体，靶向程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1），后者是一种抑制性配体，通过与PD-1 受体结合而负调控T 细胞的活化和增殖[7]。有研究表明atezolizumab 对于复发性小细胞肺癌，单药治疗显示出抗肿瘤疗效,具有可接受的副作用，并有望长期维持疗效。

3 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是一种人源化单克隆抗体，可与PD-1 受体结合，抑制PD-1 及其配体之间的相互作用引起的负信号[8]。Ib 期临床试验KEYNOTE-028[9]旨在评估pembrolizumab在24 例PD-L1 阳性肿瘤复发SCLC 患者中的安全性和有效性，结果表明pembrolizumab 在SCLC 中的安全性与其他肿瘤类型的数据一致，pembrolizumab 在经过治疗的SCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效。Pembrolizumab 对复发性SCLC 表现出良好的疗效，尤其是在PD-L1 阳性肿瘤患者中,其最常见的不良事件是疲劳、恶心、咳嗽和呼吸困难，并大多可耐受。

4 Nivolumab

Nivolumab 是一种完全人类的PD-1 免疫检查点抑制剂抗体，在SCLC 患者中被证明具有安全性和有效性[10]。临床数据表明，针对PD-1 和CTLA-4 联合抗体的抗癌活性有所提高，并且nivolumab 和ipilimumab 的组合表现出对几种肿瘤的持久反应。CheckMate-032[11]研究入组了先前因铂类化学疗法而失败的SCLC 患者，旨在评估在几种肿瘤类型中作为单一疗法或与ipilimumab 组合使用的nivolumab 的安全性和活性。3mg/kg 单剂量nivolumab 的ORR 为10%，而1mg/kg nivolumab 联 合3mg/kg ipilimumab 的ORR 为23%。就安全性而言，最常见的G 3-4 不良反应是脂肪酶增加和腹泻。即nivolumab 对于复发患者这种未满足的需求具有显著疗效，因此nivolumab 已获美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）批准用于复发性小细胞肺癌，使其成为首个获得FDA 批准的小细胞肺癌三线治疗药物。

5 Durvalumab

Durvalumab 是另一种靶向编程性死亡配体1（PD-L1）的人源化单克隆抗体。 SCLC 中对durvalumab 的研究很少。一期研究于2017 年进行了评估durvalumab 联合tremelimumab 在广泛疾病小细胞肺癌中的安全性和临床活性的研究，结果显示ORR 为13.3%，中位PFS 为1.8 个月（95%CI 1.0-1.9），中位OS 为7.9 个月（95%CI 3.2-15.8），12 个月OS 率为41.7%（95%CI 23.3-59.2）。这项研究表明，durvalumab 与tremelimumab 联合使用可在预处理的EDSCLC 中显示出可耐受的安全性和有希望的活性，反应持久且在对铂敏感的情况下均可见。在SCLC 中检查durvalumab的其他研究仍在进行中。

6 正在进行的临床试验

广泛期SCLC 有许多正在进行的临床试验[12]。REACTION 是评估接受或不接受标准化疗的Pembrolizumab一线治疗SCLC 疗效的II 期临床研究。CASPIAN 是针对SCLC 一线治疗的III 期研究，治疗组包括durvalumab + tremelimumab + 顺 铂/ 卡 铂+ 依托泊苷vs. durvalumab +顺铂/ 卡铂+ 依托泊苷vs. cisplatin / 卡铂+ 依托泊苷。对于一线治疗后的维持治疗，CheckMate-451 研究使用了nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs.安慰剂组。对于复发治疗，CheckMate-331 研究包含了nivolumab vs.托泊替康vs. 氨柔比星组。Winship3112-15 研究比较了接受或不接受放射疗法的tremelimumab 联合durvalumab 疗法，AFT-17研究试验pembrolizumab 联合拓扑替康疗法，CA001-030 研究探索BMS-986012 在复发性SCLC 中的安全性和转归。此外，MEDIOLA 是durvalumab 与奥拉帕尼联合治疗晚期实体瘤（包括SCLC）患者的I / II 期研究。正在进行的研究的部分不良事件尚未可知。

7 展望

综上所述，免疫疗法是近年来最有希望的SCLC 治疗方法[13]。尽管免疫疗法已成为SCLC 治疗的主要组成部分，但仍然存在许多挑战，例如疗效不尽理想且仅限于一小部分患者。识别预测性生物标志物以选择最有可能从该治疗策略中受益的患者亚组是一个亟待解决的重要领域[14]。免疫疗法与放射疗法的结合代表了一种治疗小细胞肺癌的新方法。免疫疗法与放射疗法并用，或同时进行化学疗法和放射疗法后再应用免疫疗法，可能会进一步改善ORR 并延长生存时间[15,16]。总的来说对于SCLC 患者，虽然经过了数十年的很多有希望但并没有改善患者预后阴性试验收效不显著，但免疫治疗效果已经初见喜色未来可期。