费城染色体样急性淋巴细胞白血病的研究进展

李 超，糜坚青，王 瑾

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科，上海 200025

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），是骨髓及血液中原始/幼稚淋巴细胞恶性单克隆增殖而导致的疾病，由一系列细胞遗传学或分子生物学异常通过影响编码调节淋巴发育的转录因子、肿瘤抑制因子、调节细胞周期的蛋白质和表观遗传修饰物等机制导致发病。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根据不同的细胞遗传学和分子生物学异常，把ALL 分为不同的类型[1]。近10 年来，在ALL 中新发现了1 组费城染色体（Ph/BCR-ABL1）阴性的患者，其白血病细胞的基因表达谱与Ph/BCR-ABL1阳性ALL 极为相似，因此被命名为BCR-ABL1-like ALL[2-3]。相关研究表明，BCR-ABL1-like ALL 与持续存在的疾病微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）及高复发率相关，通常预后较差。这类白血病具有高比例的Ikaros 家族锌指蛋白1（Ikaros zinc finger protein 1，IKZF1）基因缺失，且大多含有细胞因子受体样因子2（cytokine receptor like factor 2，CRLF2）、Janus 激酶-信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transduction and transcriptional activators，JAK-STAT）通路、ABL 族激酶及RAS 通路等的异常，这些异常可作为治疗的潜在靶点，为寻求更加有效的治疗方案提供方向[2-5]。 在2016 年WHO 分型中，BCR-ABL1-like B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤被新增为ALL 的一项暂定分类[1]。近年来，BCR-ABL1-like ALL 成为国内外的研究热点，本文从定义、诊断、临床特征、分子生物学特点、治疗5 个方面阐述BCR-ABL1-like ALL 的研究现状。

1 定义

2009 年1 月，美国St. Jude 医院的Mullighan 等[2]及COG 研究组报道了IKZF1基因缺失与ALL 的预后密切相关。该研究除外了BCR-ABL1阳性、低二倍体、婴儿ALL及对诱导治疗无反应的患者，共选取221 名儿童高危B 细胞性ALL（B-ALL）患者作为试验队列，通过分析其中基因DNA 拷贝数异常与预后的关系，最终确定包括IKZF1、EBF1和PAX5等20 种基因的拷贝数与预后相关，识别出一群预后不良的患者，其中IKZF1基因异常出现频率最高且与预后的关系最为密切。他们进一步比较了21 位BCRABL1阳性患者和这群预后不良的BCR-ABL1阴性患者的基因表达谱，发现其基因表达谱高度相似。这是国际上首次报道的BCR-ABL1-like ALL 基因表达谱的特征。

荷兰Den Boer 等为进一步改善儿童ALL 的预后分层方法，对190 名儿童ALL 患者进行了基因谱筛查，并且将结果在另外107 名儿童ALL 患者中进行验证。他们使用了110 个探针在入组患者中筛查已知的ALL 相关分子生物学异常，其中涵盖了在超二倍体、MLL重排、TCF3（E2A） 重 排、ETV6-RUNX 1阳 性、BCR-ABL1阳 性 和T-ALL 这6 个ALL 亚型中已报道的最常见基因异常。最后，他们发现了有30 名不属于上述6 种亚型的B-ALL 患者与Ph/BCR-ABL1阳性ALL 患者有着极其类似的基因表达谱，他们把这一组患者的疾病命名为BCR-ABL1-like ALL[6]。这是国际上首次报道命名BCR-ABL1-like ALL 这一亚型[3]。

2 诊断

越来越多的证据表明，在Ph/BCR-ABL1阴性的ALL中，确实存在一组基因表达谱与Ph/BCR-ABL1阳性ALL高度相似的亚型，其发病通常与IKZF1、CRLF2、JAKSTAT 通路、ABL 族酪氨酸激酶及RAS 通路等基因的异常相关[4-5,7-8]。然而目前尚无一种统一的方法来诊断BCRABL1-like ALL。BCR-ABL1-like ALL 是由一类特征性的基因表达谱所定义的，因为不同研究组所采用的检测方法不同，所以各自确定的BCR-ABL1-like ALL 也不尽相同[2-3,6]。例如，在首先发现BCR-ABL1-like ALL 的2 个研究中，其使用的检测方法并不相同，因而识别出的患者就存在差异。Boer 等[6]为了比较上述2 篇文献中用来识别BCR-ABL1-like ALL 的方法间的差异，他们使用这2 种方法在2 个研究组的患者样本中分别进行检测。在DCOG/COALL 组146 名患者中，荷兰研究组使用的方法（层次聚类法，hierarchical clustering，简称HC 法）可识别出79 例BCR-ABL1-like ALL；同组患者中使用美国研究组的方法（芯片预测分析法，prediction analysis of microarray，简称PAM 法）只识别出33 例，其中25 例与HC 法的检测结果重叠。而在COG P9906 组的143 例患者中，HC 法识别出43 例，PAM 法识别出40 例，其中25 例重叠。他们认为这种差异一方面是由于2 种方法最初建立时的检测目的不同，另一方面也与2 组患者的种族构成不同相关。

目前，用来检测BCR-ABL1-like ALL 的方法多样，根据患者白血病细胞的基因表达谱（gene expression profiling，GEP）诊断BCR-ABL1-like ALL 是最可靠准确的方法，可通过二代测序、全基因组测序或全转录组测序等方法全面分析GEP 是否符合BCR-ABL1-like ALL；亦可根据已知的BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特点设计低密度表达谱芯片（low-density array，LDA）用以筛查患者。然而以上方法不但需要生物信息学技术的支持，而且经济花费高、技术难度大、检测耗时长，并且不同的研究组对于BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特点有着不同的定义，导致在临床推广应用时存在困难。因此，在无条件进行全面的GEP 检测分析的情况下，不少中心使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、反转录聚合酶链式反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR） 等方法帮助临床诊断。利用特异性探针，针对BCR-ABL1-like ALL 中常见的基因异常进行检测，包括CRLF2、JAK2、EPOR、ABL1、ABL2和PDGFRB等基因的重排和突变等异常。这种方法的优点为快速方便、技术成熟，可以针对性地检测，能够寻找特异性治疗靶点，有助于靶向药物的选择。但是其缺点是检测范围受限，无法发现新的融合基因伴侣和基因异常[4-5,9-11]。综上，尽管检测方法多样，但尚无确切统一的诊断标准来定义BCR-ABL1-like ALL，且各种诊断方法的敏感性与准确性尚需验证，这是BCR-ABL1-like ALL 诊疗中所面临的一大挑战。

3 临床特征

BCR-ABL1-like ALL 的发病率在不同性别、年龄、种族的人群中各不相同，男女患者比例约为2:1[5]。Ph/BCRABL1阳性ALL 的发病率随年龄增长而增高，但BCRABL1-like ALL 的发病率和年龄的关系与其不同。在儿童ALL 中，BCR-ABL1-like ALL 占10%～15%；在青少年及年轻成人患者中比例最高，为25%～42%；40 岁以上发病率随年龄增长而下降，为10%～35%[4-5,7-8,12]。有研究[5]表明，西班牙裔人群BCR-ABL1-like ALL 的发病率更高，尤其是CRLF2过表达出现的频率明显高于其他人群，这在一定程度上与西班牙裔人群的GATA3（rs3824662）突变频率较高有关。该突变是BCR-ABL1-like ALL 发病的危险因素，同时这种种系GATA3单核苷酸多态性也与诱导缓解后持续存在的MRD 和复发风险增加有关[13]。BCR-ABL1-like ALL 通常具有较高的初发外周血白细胞计数[ （17 ～109） ×109/L][4-5]。

研究显示，BCR-ABL1-like ALL 只在B-ALL 中出现，且BCR-ABL1-like ALL 的患者往往不会同时含有t（1;19）/TCF3-PBX1、t（4;11）/KMT2A-AFF1、t（12;21）/ETV6-RUNX1等细胞遗传学及分子生物学异常。在BCR-ABL1-like ALL 中，最常见的基因异常有IKZF1缺失及CRLF2过表达等。文献报道，在Ph 阴性ALL 中，IKZF1的功能缺失异构体IK6及CRLF2过表达均与不良预后相关[14]。在成年患者中，IKZF1的无功能异构体IK6阳性的患者相较于IKZF1野生型的患者具有更加不良的中位无复发生存期（relapse-free survival，RFS），CRLF2高表达患者的中位RFS 同样低于CRLF2低表达的患者[14]。

ALL 是一种对化学治疗（化疗）敏感的疾病，诱导治疗的总体完全缓解（complete remission，CR）率在90%左右。然而与其他的ALL 亚型相比，BCR-ABL1-like ALL诱导治疗结束后的缓解率相当，但是通常会有持续阳性的MRD，复发率较高，预后不良[5]。一项成人ALL 研究[5]显示，56 例BCR-ABL1-like ALL 患者的中位生存率（overall survival，OS）仅28.8 个月，5 年总OS 显著低于85 例非MLL 重排、非BCR-ABL1-like ALL 患者，其中达到缓解的50 例BCR-ABL1-like ALL 患者中位缓解持续时间仅为18.9 个月，共33 人复发。进一步研究[5]显示，CRLF2过表达的BCR-ABL1-like ALL 与非CRLF2过表达组相比，其CR 率及MRD 未见明显差异，然而CRLF2过表达组的中位OS、中位无事件生存期及中位缓解持续时间明显低于非CRLF2过表达组，即CRLF过表达的BCRABL1-like ALL 更容易复发、预后更差。

4 分子生物学特点

BCR-ABL1-like ALL 发病机制和分子生物学异常异质性极高，往往涉及不同的信号转导通路和靶点，常见高比例的IKZF1基因缺失及通常具有影响细胞因子受体和（或）激酶相关信号通路的基因异常（不包括BCR-ABL1融合基因）等。可使用定量PCR 或微芯片基因测序等方法检测基因重排所致融合基因，使用单核苷酸多态性微芯片测序等方法检测基因突变。根据这些基因异常可以将BCR-ABL1-like ALL 再进一步细分为不同的组别，包括IKZF1基因异常、CRLF2过表达组、JAK-STAT 信号通路基因异常组、ABL族融合基因组、RAS 信号通路基因异常组、其他激酶异常组及未发现激酶相关基因异常组。这些基因异常对于BCR-ABL1-like ALL 的诊断、预后判断及治疗方案选择都有着重要的意义，因此对BCR-ABL1-like ALL 分子生物学的深入研究非常重要。

4.1 IKZF1 基因异常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，约70%有IKZF1基因异常[4-5]。IKZF1 是IKAROS 转录因子家族中5 个锌指蛋白之一，在淋巴发育中起到重要的作用，主要通过核小体重构和去乙酰化酶复合物联合调控基因表达[15-16]。它共包含8 个外显子，不同部位外显子基因缺失构成了相应的7 个IKZF1 异构体（IK2 ～IK8）。其中，外显子4 ～7 的缺失使蛋白的DNA 结合域完全缺失，导致蛋白功能丧失，该无功能异构体称为IK6[16]。有研究[14]证实，在Ph 阴性ALL 中，IK6 与不良预后关系密切。在B 细胞中，IKZF1缺失产生的生物学效应与IL1R-JAK-STAT 通路的激活有协同作用。IKAROS 具有抑制CRLF2表达的作用，其缺失可导致CRLF2过表达[17]。在小鼠实验中，CTNND1、EMP1、IFITM3等被IKAROS 抑制的基因的过表达与B-ALL 的不良预后相关，表明在B-ALL 中，IKZF1基因异常可导致其下游基因异常表达，促进肿瘤增殖或导致疾病对化疗耐药，从而使得预后不良[18]。

4.2 CRLF2 过表达

导致CRLF2过表达的CRLF2重排或突变是BCRABL1-like ALL 中最常见的基因异常之一，该类型BCRABL1-like ALL 占全部的40%～60%[4-5]。CRLF2基因位于性染色体拟常染色体区Xp22.3/Yp11.3 位点，其编码的CRLF2，又称胸腺间质淋巴细胞受体（thymic stromal lymphopoetin receptor，TSLPR）。CRLF2 与IL-7RA 聚 合形成的异源二聚体是胸腺间质淋巴细胞生成因子（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的功能性受体，当该二聚体与TSLP 结合后可激活下游信号通路，介导淋巴细胞生成、过敏反应、炎症反应等一系列过程[19]。多数文献报道可直接检测是否存在CRLF2基因重排或突变，也有美国MD Anderson 癌症中心的Konoplev 等[20]报道亦可使用流式细胞技术检测白血病细胞表面TSLPR，从蛋白水平快速、廉价、可靠地检测是否存在CRLF2过表达。

目前研究[21-22]发现，导致CRLF2过表达的机制主要有3 种：①CRLF2易位至免疫球蛋白重链转录增强子（14q32.3），形 成IGH@-CRLF2重 排，在IGH增 强子的驱动下，CRLF2过表达。②性染色体伪常染色体区（Xp22.23 或Yp11.32）内的间隙片段缺失，导致位于 Xp22.33 或Yp11.3 的P2RY8基因的第一个非编码区外显子与CRLF2的第一个外显子融合， 从而形成P2RY8-CRLF2融合基因，P2RY8启动子的驱动导致了CRLF2过表达。③CRLF2F232C 点突变，较为少见，可促使下游信号通路异常活化。CRLF2过表达后可异常激活JAK-STAT、PI3K/mTOR 等通路，进而促使白血病的发生[19]。同时，研究发现，CRLF2重排与IKZF1基因缺失和JAK-STAT 信号通路相关基因异常均关系密切，在CRLF2过表达的BCRABL1-like ALL 中约有84%同时含有IKZF1基因缺失，约有半数同时伴有JAK激活的基因突变[4-5,20-21,23-24]。

4.3 JAK-STAT 通路相关基因异常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，另有25% 的患者有JAK-STAT 通路相关基因异常[4-5]，是继CRLF2过表达BCR-ABL1-like ALL 后，较为常见的亚组。其中以JAK2和EPOR基因重排最为多见，具有重要的临床价值。JAK2 是一种在多种细胞因子受体信号通路中必需的非受体酪氨酸激酶蛋白，在正常造血中起到重要作用。JAK2重排表达的融合蛋白可以持续磷酸化并激活STATs，导致JAK-STAT 信号通路的失调，促使白血病的发生[25]，在BCR-ABL1-like ALL 患者中约占7.5%[4]。另外，研究[4-5]报道，分别在3.9%的儿童及年轻人和5.2%的成人BCR-ABL1-like ALL 病例中发现EPOR基因重排，常见的EPOR相关融合基因有EPOR-IGH、EPOR-IGK、EPORLAIRl和EPOR-THADA等[26]。EPOR基因表达促红细胞生成素受体，通过JAK2 和STAT5 调控红细胞生成，在红细胞的生长发育中起到不可或缺的作用，正常B 细胞中的EPOR基因不表达[27]。当EPOR基因发生重排，表达C 端截短型EPOR，其保留了JAK-STAT 信号通路活化必需的磷酸化位点，同时丢失了EPOR 负性调节相关的结构域，从而导致EPOR表达的失调，异常激活JAK-STAT 通路，进而导致白血病的发生[26]。

除上述基因外，在BCR-ABL1-like ALL 中还见到另一些基因的突变导致了JAK-STAT 信号通路的异常，包括其他JAK家族成员（JAK1/JAK3）、细胞因子受体IL7R及JAK2负调控因子LNK等的基因突变，占全部BCR-ABL1-like ALL 的7%～12%[5]。

值得注意的是，在一些JAK-STAT 通路异常激活的BCR-ABL1-like ALL 中，激酶并未异常激活，而是其他基因异常使整条通路处于异常激活的状态，这些病例中通常会发生涉及转录因子基因（EBF1、PAX5和ETV6）和（或）表观遗传调控因子（CREBBP、SETD2和ASXL1）的染色体异常。

4.4 ABL 族融合基因

含有ABL族融合基因的BCR-ABL1-like ALL 是另一个重要的亚群，包括ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、CSF1R和LYN等ABL族基因的重排，约占全部BCRABL1-like ALL 的10%[4-5]。这些融合基因所表达的融合蛋白在结构上与BCR-ABL1 相似，能够被ABL1 抑制剂伊马替尼和（或）ABL/SRC 双抑制剂达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）所抑制，所以被统称为“ABL族”[24]。野生型ABL族基因均表达不同的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），能催化ATP 上的磷酸基转移到下游蛋白质酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化，在生理条件下有一系列上游信号通路严密调控PTK 的激活[28]。而ABL族融合基因表达的融合蛋白通常保留了PTK 的激酶结构域，由于失去生理调控，能够持续激活，从而赋予细胞持续异常增殖的 能力[29]。

4.5 RAS 信号通路相关基因突变

约5%的BCR-ABL1-like ALL，含有RAS 通路相关基因（包括KRAS、NRAS、PTPN11、NF1和BRAF等）的突变，不涉及其他通路异常。但由于该类基因突变也会同时存在于上述CRLF2过表达、JAK-STAT 信号通路基因异常和ABL族融合基因3 类BCR-ABL1-like ALL 中，有文献[4-5]报道其在BCR-ABL1-like 中的总发生率可达40%左右。RAS 通路相关基因突变也存在于其他ALL 亚型中，如超 二 倍 体ALL、MLL重 排ALL、BCR-ABL1阳 性ALL等[24]。RAS表达的RAS 蛋白是受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的下游蛋白，生理情况下，其受到RTK 的调控，参与细胞的生长、分化、蛋白质运输和分泌等一系列生理反应[30]。而突变的Ras 蛋白可持续活化，造成下游Ras-Raf-MEK-ERK 通路过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生[30-31]。

4.6 其他激酶异常

其他罕见的激酶相关基因异常包括NTRK3、BLNK、DGKH、PTK2B、FLT3和FGFR1等， 约 占BCR-ABL1-like ALL 的5%[4-5]。

还有约5%的BCR-ABL1-like ALL，使用目前的方法进行基因组分析，未能发现与激酶激活相关的基因异常[4-5]。

5 治疗

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年新发现的一类高危、预后不良的ALL，单一使用常规化疗很难取得理想的疗效，如何提高对BCR-ABL1-like ALL 的疗效是当下受到关注的重要问题之一。目前临床上主要的治疗手段为化疗、靶向治疗、细胞免疫治疗及异基因造血干细胞移植等。

5.1 化疗

BCR-ABL1-like ALL 预后不佳，对目前常规联合化疗中普遍应用的柔红霉素、门冬酰胺酶及糖皮质激素等药物均有较高的耐药率，诱导化疗后缓解持续时间短，通常MRD 阳性且持续存在，复发率高[3-5,7,32]。因此，对于BCR-ABL1-like ALL 患者，在常规化疗基础上，联合其他先进治疗手段是提高疗效的必要途径。

5.2 靶向治疗

在对BCR-ABL1-like ALL 基因组的不断研究中，一系列可作为潜在治疗靶点的激酶相关基因异常被发现。虽然其遗传学特点复杂多样，但是大部分BCR-ABL1-like ALL都含有涉及CRLF2、JAK-STAT 通路、ABL 激酶或RAS通路的基因异常，可作为治疗靶点。目前，已有相关体外及动物实验提供了靶向药物对治疗BCR-ABL1-like ALL 有效的证据，亦有临床病例报道BCR-ABL1-like ALL 的患者在接受了靶向治疗后疗效良好[24,26,29,33-35]。

CRLF2过表达、JAK2基因重排、EPOR基因重排及其他JAK-STAT 通路相关基因异常均可导致JAK-STAT 通路的异常激活，并可被芦可替尼等JAK 抑制剂所抑制[24,26,33-35]； 影响JAK2 激酶结构域的G935R、Y931C 和E864K 位点基因突变可使疾病产生对JAK2 抑制剂的耐药性，而JAK2作为热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的“客户”蛋白，HSP90 的抑制可导致野生型和突变的JAK2 降解，因而对JAK2 耐药的突变仍对HSP90 抑制剂敏感，用人CRLF2过表达ALL 细胞构建小鼠PDX 模型中，HSP90抑制剂的疗效更优于JAK 抑制剂[36]，但目前尚缺乏HSP90抑制剂在BCR-ABL1-like ALL 患者中的临床应用结果。

含有ABL类融合基因（ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB和CSF1R等基因的重排）的BCR-ABL1-like ALL 患者对伊马替尼、达沙替尼等TKIs 敏感[24,35,37-39]，其中PDGFRB基因重排的BCR-ABL1-like ALL 患者也被报道对MEK 抑制剂敏感[29]；但是，与Ph/BCR-ABL1阳性ALL 相似，这一类BCR-ABL1-like ALL 患者中ABL族基因突变同样可导致其对部分甚至全部TKIs 耐药，需根据突变的基因调整TKIs 治疗[40-41]。

虽然直接抑制RAS 通路的基因突变仍然具有挑战性，但靶向RAS 通路下游效应物（如MEK）已显示出显著的效果，或可作为RAS 通路异常激活的BCR-ABL1-like ALL的治疗选择[31]。

在小鼠试验中，PI3K/mTOR 抑制剂可有效治疗CRLF2过表达、JAK-STAT 通路基因异常及ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL，当其与JAK 抑制剂联用治疗CRLF2/JAK突变的BCR-ABL1-like ALL 及与ABL 抑制剂联用治疗ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 时疗效更佳[35]。

除直接针对基因异常靶点从而杀伤白血病细胞外，目前许多研究表明，一些靶向药物还可以通过与常规化疗或其他靶向药物联合应用以增强其疗效或降低耐药性等治疗BCR-ABL1-like ALL：① 体外实验证实，凋亡调节因子的小分子模拟剂birinapant 对B-ALL 具有强选择性细胞毒作用，其作用在BCR-ABL1-like ALL 中尤为显著；并且当其与常规诱导化疗联用时，可表现出明显的协同作用，增强常规化疗的效果[42]。②有研究[32]表明，存在CRLF2重排的BCR-ABL1-like ALL 对糖皮质激素耐药率高，而在PDX细胞实验中，MEK 或Akt 抑制剂的联合使用可克服这一情况。③HDAC 抑制剂在BCR-ABL1-like ALL 细胞系及小鼠PDX 模型中均表现出增强常规化疗效果的作用，同时其还可抑制CRLF2 激活的JAK-STAT 通路，促进白血病细胞凋亡，对JAK2 抑制剂耐药的白血病细胞也存在有效的杀伤作用[43]。④在ABL 族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 细胞系及PDX 小鼠模型中证实，mTOR 抑制剂与达沙替尼联用可增强后者的疗效[44]。

然而，有研究表明，在BCR-ABL1-like ALL 的维持治疗中，PI3K/mTOR 的抑制可导致疾病对MTX 和6-MP 这2 种维持治疗期的主要化疗药物耐药，提示在临床中当与细胞周期特异性化疗药物联用时，应用mTOR 抑制剂或靶向mTOR 上游信号通路的药物时应慎重[45]。

5.3 细胞免疫治疗

目前在复发难治 B-ALL 中广泛应用的细胞免疫治疗主要包括抗体治疗和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR） -T 细胞治疗2 类[46]。抗体治疗是靶向白血病细胞上表达的特异性抗原，通过内化偶联毒素、激活补体、直接的细胞毒作用和患者T 细胞的募集等机制消灭白血病细胞[46]。包括抗CD20、CD22 等表面抗原的单克隆抗体及可以同时募集T 细胞的CD19 和CD3 双特异性抗体等[46]。CAR-T 细胞治疗是指通过白细胞分离获得患者的T 细胞，然后通过插入必要的遗传信息来调控这些T 细胞以表达识别白血病细胞的靶向蛋白复合物，使其回输至患者体内后攻击白血病细胞[46]。目前在B-ALL 中主要应用的有CD19-CAR-T、CD22-CAR-T 等[46]。同时，专门针对BCR-ABL1-like ALL 的细胞免疫治疗也在研究中，例如TSLPR CAR-T 细胞治疗CRLF2重排ALL 在体外实验及PDX 小鼠模型中证实有效，在临床中相关治疗尚未开展，有待进一步研究[47]。

5.4 异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是ALL 治疗中重要的一部分[48]。NCCN 指南建议所有有条件移植的具有高危因素的ALL 患者在第一次缓解后应进行allo-HSCT。对于复发难治ALL，allo-HSCT 是唯一能够治愈的方法，是目前临床上对该病常规应用的治疗手段[48]。虽然目前尚无大量临床资料明确证实异基因造血干细胞移植在BCR-ABL1-like ALL 中的疗效，但是BCR-ABL1-like ALL 预后不良，MRD 持续阳性，复发率高，因此BCR-ABL1-like ALL 患者在第一次完全缓解后，尤其是MRD 阴性后，应尽早进行allo-HSCT，以提高长期生存率[48-50]。

6 总结

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年来新定义的一组基因表达谱与Ph/BCR-ABL1阳性ALL 高度相似但Ph/BCR-ABL1阴性的ALL 亚型，预后不良。由于其定义的特殊性，即由一种基因表达谱规律而并非某种特定的基因或染色体异常所定义，目前尚无能迅速有效应用在临床中的统一的诊断标准和检测方法。这是目前诊疗中的一大难点，因此，建立一种临床上可行的、准确的诊断标准是目前亟待解决的问题。

BCR-ABL1-like ALL 细胞遗传学及分子生物学表现多样，影响细胞因子受体和激酶信号通路的基因异常为主要特征。体内外试验及临床结果表明，BCR-ABL1-like ALL对靶向治疗敏感。在化疗的基础上，根据其细胞因子受体和激酶相关信号通路的异常，可针对性地选用靶向治疗和细胞免疫治疗，制定个体化的治疗方案，一旦患者获得缓解，MRD 阴性，尽早行allo-HSCT，从而改善疾病的预后，延长患者的生存期。

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