红细胞分布宽度与肝胆恶性肿瘤关系研究进展

麦麦提依明·买买吐尔逊，买买提·依斯热依力，克力木·阿不都热依木,*

(1.新疆医科大学 ，新疆 乌鲁木齐；2.新疆维吾尔自治区人民医院自治区普外微创研究所，新疆 乌鲁木齐；3.新疆维吾尔自治区人民医院微创，疝和腹壁外科，新疆 乌鲁木齐)

0 引言

原发性肝胆恶性肿瘤是临床常见的恶性肿瘤之一，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全世界癌症相关死亡中位居第二，在发达国家癌症相关死亡中位居第六[1]。胆管癌(cholangiocarcinoma，CC)和胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)的发病率低于肝细胞癌(HCC)，其主要原因早期诊断困难，临床表现无特异性，具有高度侵袭性，预后差[2]。目前外科手术切除是HCC、CC 及GBC 是唯一安全有效的治疗方法，但成功与否取决于肿瘤分期、生物学特性和切除的边缘的完整性。故肝胆恶性肿瘤的早期诊断，治疗显得尤为重要。

红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是反映循环红细胞大小变异性和异质性的指标[3]，其包括RDW-SD(RDW标准差)和RDW-C(RDW 变异系数)，作为一种常规测量和自动生成的血液参数，因其便宜且易于测量，并有助于评估各种疾病的预后，最近引起了学者们的广泛关注。长期以来，RDW 一直被认为是研究特定贫血病因的指标，如缺铁、镰状细胞病、骨髓增生异常和慢性肝病疾病指标。近年来随着对RDW 的深入研究，发现RDW 是评估许多非血液学疾病的严重程度或预后的一个有价值的指标；如心血管系统疾病[4]、呼吸系统疾病[5]、创伤及炎症性疾病[6]、自身免疫性疾病[7]等。更多的研究证据表明，RDW 可能与多种恶性肿瘤，如肾细胞癌、胃癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、食管癌、肝细胞癌、子宫内膜癌和乳腺癌、多发性骨髓瘤等诊断或预后中发挥重要作用[8]。

1 红细胞分布宽度与肝恶性肿瘤关系

肝细胞癌(HCC)是肝胆系统常见的癌症，是世界第六大常见的癌症。在2014 年中国肿瘤数据显示，肝癌新发病例为36.5 万例，肝癌病死病例约为31.9 万[9]。对于单个肝癌患者来说，预后评估至关重要，因为其极大地影响了最佳治疗方案的选择。在过去的几年中，已经确定了肝癌的诸多预后因素，但是这些因素单独或联合使用时，还不足以预测这类癌症的预后。因此，探索新的预后因素具有重要的临床研究价值。

Wei 等[10]回顾性分析110 名接受治疗的原发性肝癌患者与68 名健康对照组RDW 值，发现肝癌患者的入院RDW 值明显高于正常对照组。此外，RDW 值与肝功能如白蛋白、总胆红素和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)显著相关。他们的研究还发现，RDW 的增加与Child-Pugh 分期一致，推测RDW 可能是肝癌的另一个预后因素。Zhao 等[11]分析106 例肝癌根治性切除术的患者，分为高RDW 组(＞14.5%，n=28)和低RDW 组(＜14.5%，n=78)，用Kaplan-Meier 曲线分析，RDW 高的患者无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)显著降低。在多变量Cox 回归模型中，RDW 与HCC 的OS 独立相关，危险比(hazard ratio，HR)为1.89(95%CI：1.41-2.83)。

Smirne 等[12]发表的评估RDW 在肝癌预后中作用的研究中，分析了回顾性收集的208 例肝癌患者的建模组和独立前瞻性收集的106 例肝癌患者的验证组。低RDW 组(RDW ≤14.6%)的中位生存期为1026 天，而高RDW 组为282 天(HR=0.43；95%CI：0.31-0.60，P＜0.0001)。根据RDW 值将HCC 患者分为四个四分位数，随着RDW 四分位数的增加，中位生存率逐渐降低。在验证组中，RDW＜14.6%的患者中位生存期为868 天，而RDW＞14.6%的患者中位生存期为340 天。在建模组中，RDW＜14.6%的患者1 年、2 年和3 年生存率分别为79%、57%和42%，而RDW＞14.6%的患者分别为48%、29%和18%。在建模组和验证组中，RDW增加与死亡率升高独立相关，HR 分别为每增加1%增加1.13 和1.39。

在一项有442 名受试者的前瞻性多中心队列研究中，探讨了RDW 在预测索拉非尼治疗肝癌患者生存率中的作用，其中OS 为主要研究终点，中位随访时间为7.1 个月，发现基线RDW 与OS显著相关，HR 为1.23(95%CI：1.12-1.29)[13]。虽然以上的研究表明RDW 在肝癌预后中有一定的作用价值，但RDW 在肝癌中预后中作用机制还尚未清楚，有待进一步深入研究。

2 红细胞分布宽度与胆道系统恶性肿瘤的关系

胆道系统恶性肿瘤是原发于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，通常包括肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)、肝门/肝门部胆管癌(hilarcholangiocarcinoma，HCCA)、远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)和胆囊癌(GBC)。2013 年，我国癌症登记区胆囊癌、胆管癌发病率为3.92/10 万，人群标准化发病率为2.42/10 万，与世界水平相当[14]。因其早期临床症状无特异性，具有高度侵袭性，预后极差，5 年生存率仅2% ～5%[15]。寻找新的预后指标对胆道系统恶性肿瘤的早期诊断和预后评估具有重要临床应用价值。

Xie 等[16]收集了108 例被确诊为胆囊癌的患者数据，通过与119 名健康对照者的比较中发现，与健康对照组相比，GBC 患者的RDW 水平显著升高(15.7±2.4 vs 13.5±0.6；P=0.000)。此外，III+IV 期GBC 患 者 的RDW 水 平 高 于I+II 期(16.1±2.5 vs 14.9±2.0，P=0.011)。相 关 分 析 表 明，RDW 与TNM 分 期呈 正 相 关(CI=0.302，P=0.002)。GBC 患 者 的RDW 截 止 值 为14.5%(AUC=0.757，95%CI=0.677-0.838，P=0.000)。 单 因 素logistic 回归和多因素logistic 回归分析表明，RDW 是GBC 淋巴结转移的独立危险因素。

Li 等[17]研究团队，对292 例连续入组的肝门部胆管癌根治术患者进行回顾性研究，线性相关分析显示，RDW 与白细胞计数(P=0.007)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(P=0.02)、血红蛋白(P＜0.001)、白蛋白(P＜0.001)有关。在多变量分析中，RDW 是OS 的独立预后因素(HR=1.755，95%CI 1.311-2.349，P＜0.001)。认为RDW 升高可作为全身炎症反应的指标，促进HC 的生长和转移，RDW 对HC 患者术后OS 的预测可能具有临床意义。

在一项纳入128 例胆囊癌患者的回顾性研究中发现，RDW与总胆红素、白细胞计数、血沉呈正相关(P＜0.002)，与血小板计数无关(P＜0.643)。RDW 与肿瘤标志物CA 19-9(P＜0.003)、癌胚抗原(P＜0.003)和CA 125(P＜0.002)呈显著相关。在IVB 期，高RDW 患者(78%)明显多于正常RDW 患者(21.8%)，但结果无统计学意义(P＜0.073)[18]。得出RDW 可作为GBC 患者肿瘤负担和疾病的替代生物标记物。上述几项研究揭示了RDW 与胆道恶性肿瘤之间相关性，提示RDW 可能是胆道恶性肿瘤患者疾病进展的潜在标志，但RDW 与胆道恶性肿瘤分期和转移之间的相关性仍然需要进行更深入的研究。

3 红细胞分布宽度在肝胆恶性肿瘤中的作用机制

尽管许多研究表明RDW 的增加与肝癌的预后较差有关，但这种联系的基本机制仍不清楚。RDW 的增加是由于调节红细胞稳态的结果，涉及受损的红细胞生成和红细胞降解，因此，我们推测RDW 在肝胆恶性肿瘤中的临床价值可以部分归因于慢性炎症和高水平氧化应激。既往普遍认为慢性非可控性炎症是恶性肿瘤发生发展固有特征[19]，肝胆恶性肿瘤是典型的炎症相关性癌症，超过90%的肝癌发生发展与肝损伤和炎症的有关[20]，由于各种慢性细菌感染、病毒感染、铜和铁等物质的沉积、肝胆结石刺激、长期胆汁淤积以及慢性酒精中毒导致的慢性炎症都可导致肝胆恶性肿瘤的发生发展。

欧 洲 一 项 参 与 了296 例 包 括HCC(n=125)，GBC(n=137)，ICCA(n=34)患者的，炎症和代谢生物标志物与肝胆恶性肿瘤风险关系的前瞻性巢式病例对照研究中，发现调整生活方式因素、糖尿病、肝炎感染和肥胖等因素后，高浓度的C 反应蛋白(creactive protein，CRP)、白 细 胞 介 素-6(interleukin-6，IL-6)、C 肽和非高分子量脂联素与肝癌的发病风险相关(IRR =1.90；95%CI=1.30-2.77；P=0.001)。CRP 也与GBC 风险相关(IRR=1.22；95%CI=1.05-1.42；P=0.01)。谷 氨 酰 胺 脱 氢 酶(GLDH)与HCC(IRR=1.62；95%CI=1.25-2.11； P=0.0003)和ICCA(IRR=10.5；95%CI=2.20-50.90；P=0.003)的风险相关[21]。可以说明炎症的生物标志物水平升高与HCC 的发生风险增加有关。此外还有多项研究表明，CRP 升高可预测肝癌的生存期[22]和复发率[23]。中性粒细胞，淋巴细胞比率(NLR)是一个容易获得的炎症标志物，也被证明与HCC 的预后有关[24]。

氧化应激是以氧化剂和抗氧化剂防御之间的平衡为特征的一种状态，与增强活性氧的生成和对核酸、蛋白质和脂质的损伤有关。大多数慢性疾病中较常见，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、炎症性疾病、肝衰竭和慢性肾脏疾病[25]。肝细胞和炎症细胞中的活性氧和氮通过多种机制加速肝癌的发生发展，包括细胞因子和生长因子的转录和激活、氧化性DNA 损伤、DNA 甲基化和肝细胞损伤[26]。

RDW 升高与氧化应激和炎症反应释放细胞因子有关。氧化应激直接损害红细胞，导致红细胞存活缩短，导致RDW 升高。SIMBA 等[27]研究了血清抗氧化剂对社区老年妇女RDW 的影响，在这项研究中，硒作为抗氧化剂水平的标志物是RDW 的独立预测因子，提示抗氧化状态可能影响RDW 并，RDW 升高与临床预后差有关。

既往研究表明，RDW 与CRP、血沉等炎症生物标志物呈正相关[28]。肝实质的持续损伤也与促炎细胞因子如白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放有关。IL-6 抑制促红细胞生成素(EPO)的产生并下调EPO 受体，从而最终损害有效的促红细胞生成并导致异细胞增多[29]。氧化应激对红细胞稳态和存活有深远影响，高水平的氧化应激诱导的红细胞损伤和缩短的红细胞存活[30]。因此，可以进一步假设RDW 在肝胆恶性肿瘤中的临床价值可以归因于炎症和氧化应激。

4 小结与展望

肝胆恶性肿瘤作为临床常见的恶性肿瘤，其早期症状隐匿，侵袭性强，预后差，严重影响患者的生活质量。随着医学技术不断发展，对肝胆恶性肿瘤分子发病机制进一步深入研究，不断完善有临床价值的预后指标，结合相关影像学检查，作出肝胆恶性肿瘤的可靠诊断，提高早期诊断率，对早期患者及时行手术治疗。现有研究指出RDW 可能是肝胆恶性肿瘤预后标志物，与其之间存在统计学上的显著关联，RDW 与肝胆恶性肿瘤的相互作用可能是由炎症反应介导的。因为大部分的关于RDW 与肝胆恶性肿瘤的临床研究均为回顾性研究，样本量较小，使得研究存在一定的局限性。因此，需要更多的大样本、前瞻性研究及相应的动物、体外实验来加以确认，RDW 与肝胆恶性肿瘤之间的相关性，除此之外RDW 受许多因素的影响，如严重贫血、肾功能、糖尿病和肝功能异常等。因此，在解释肝胆恶性肿瘤RDW 的价值时也应考虑这些因素，同时对于RDW 在恶性肿瘤中的作用价值机制进一步深入研究。