干燥综合征合并血小板减少研究进展

朱丰林 张 莹

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种多系统受累的慢性炎症性自身免疫性疾病，血液系统是其易受累系统之一，其中血小板减少是比较严重的血液系统受累表现。目前，SS所致血小板减少的治疗主要以西医治疗为主，所用药物不外乎激素联合免疫抑制剂，但部分患者疗效仍欠佳，因该病缺乏特效的治疗方法，常导致疾病反复发作。本文将从SS合并血小板减少的流行病学特征、发病机制、临床表现、治疗策略等方面阐述最新的研究进展，以期对该类患者进行评估和判断，指导个体化的治疗。

1 流行病学特征

SS血液系统受累最常见的就是全血细胞减少，可以累及红系、髓系或血小板中的任一系、二系或二系以上，临床表现为一系或多系的血细胞减少。国外学者[1]对1 927名SICCA登记的受试者进行了研究，其中886名受试者符合2002年美国-欧洲共识小组关于原发性SS的标准，SS血小板减少的发生率为5%～13%，可以出现在病程中的任何时间。我国学者[2]在2018年首次对131例中国不同类型的结缔组织病患者合并严重血小板减少的特征分析发现，其中女性占88.5%，最常见的疾病是SS(53.4%)和系统性红斑狼疮(systemic lupuse rythematosus,SLE)(40.5%)。

2 发病机制

SS合并血小板减少的发病机制目前尚未完全明确。SS血小板减少发生的主要原因为外周血破坏增加，可能与抗血小板抗体和免疫复合物介导有关，SS产生大量异常的自身抗体是其主要发病机制，自身免疫因素是导致SS血小板减少的主要原因[3]。当T细胞活化后，释放多种细胞因子，这些细胞因子又导致B细胞活化、增殖，产生多种自身抗体，抗体吸附于血小板表面后可破坏血小板膜的结构和完整性，临床表现为外周血血小板减少。

脾功能亢进，免疫复合物的血小板在脾脏内破坏过多，以及合并原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)也是SS导致导致血小板减少等各种血液系统损害的原因[4]。PBC和SS有共同的免疫发病机制，遗传和环境因素相互作用，导致唾液或胆管上皮细胞凋亡，导致自身抗原的耐受性下降[5]。PBC可能与许多肝外自身免疫性疾病共病，其中SS最常见[6]。26%～93%的PBC患者唾液腺活检组织检查都符合原发性SS[7]，大约40%的PBC患者可检测到抗血小板自身抗体，免疫介导的血小板破坏导致相当一部分PBC患者血小板减少[8]。

SS血小板减少与骨髓巨核细胞产血小板功能异常密切相关，体液免疫和细胞免疫失调均可参与并加重巨核细胞产血小板功能障碍[9]。血小板生成素(thrombopoietin,TPO)及其受体是促进巨核细胞成熟分化释放血小板的主要细胞因子，TPO及其受体信号通路在血小板生成具有特异性的促进作用。抗TPO抗体于2002年由Kuwama等[10]首次提出，其与TPO竞争结合细胞膜上的受体，阻断TPO及其受体信号通路。国内研究[11]报道，抗c-mpl抗体可能与SS血小板减少相关。

3 临床鉴别

SS患者以单纯血小板减少为首发表现时，需特别注意与特发性血小板减少性紫癜((idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)相鉴别。我们都知道，SS存在内皮细胞的损伤与活化，而选择素P-selectin是内皮细胞损伤及血小板活化的标志物，研究人员[12]用测定抗P-selectin抗体水平来区别SS与ITP，提示血浆抗P-selectin自身抗体升高可能在SS血小板减少的发病机制中起一定作用。

SS血小板减少还需要与血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)相鉴别。TTP是一种潜在的致死性多系统疾病，年发病率约为5/1 000 000，SS并发TTP比较罕见，查阅40年文献，国内外报道极少，仅有11例，我国学者[13]报道了1例男性SS患者最初表现为TTP的病例，提示TTP患者检测自身抗体的重要性。此类患者的难治性、复发性也极其少见，国内学者[14]报道了1例难治性/复发性TTP继发于SS的病例，应用蛋白酶抑制剂—硼替佐米，显示出了很好的疗效。

4 实验室检查

研究[15]提示，血小板数量减少的SS患者更易出现肾脏受累、抗SSB抗体阳性。伴血小板减少的SS患者较血小板正常的SS患者出现类风湿因子和抗SSB抗体等抗体的阳性率更高[16]。抗SSA抗体可能参与血液系统损害的发生，SS合并血小板减少的患者出现抗SSA抗体阳性的比例较无血液系统受累的患者高[17]，且抗SSA抗体阳性的男性出现血液系统损伤的比例比女性高[18]。

我国学者[19]研究发现，骨髓穿刺检查在SS合并血小板减少的治疗中有非常重要的预测价值，如骨髓巨核细胞≤6.5个/玻片可能提示治疗反应相对欠佳。国外研究[20]发现，骨髓巨核细胞形态对免疫性血小板减少症患者具有预测作用，分叶减少及小巨核细胞增多提示对糖皮质激素反应减低。

5 治疗

SS合并血小板减少的治疗尚无统一标准，目前临床上多参照免疫性血小板减少症及SLE并发血小板减少的方案进行治疗。

5.1 糖皮质激素 糖皮质激素作为治疗免疫相关血小板减少的基础用药，其作用机制主要通过抑制B细胞异常活化减少血小板抗体生成。对于激素剂量的选择，如果SS血小板减少为轻到中度，中小剂量激素维持治疗即可，若重度血小板减少，以致危及生命，则需大剂量激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5～1 g/d，3～5 d)。SS合并血小板减少的患者通过大剂量甲泼尼龙冲击治疗，可以上调FcγRIIb在B细胞的表达，而使得疾病得到有效控制[21]。对于激素种类的选择，国内最新研究[22]提示地塞米松对免疫性血小板减少效果更好，比醋酸泼尼松起效更快，而且总体有效率更高，出现不良反应的机率更低。

5.2 丙种球蛋白 对于SS合并血小板减少的重症患者，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,VIG)治疗是非常成功的[23]。对于激素治疗反应差，且血小板减少程度严重的SS患者，静脉输注免疫球蛋白具有快速起效的优点，应用后能速增血小板数量，显著降低出血风险。IVIG其作用机制主要是通过抑制血小板抗体生成，封闭单核—巨噬系统对血小板破坏，使用剂量为0.2～0.4 g/(kg·d)，3～5 d。

5.3 免疫抑制剂及生物制剂 免疫抑制剂对于SS血小板减少的作用机制主要是通过抑制T、B淋巴细胞过度活化，防止自身抗体对血小板的破坏。联合免疫抑制剂有助于激素减量，常用吗替麦考酚酯、长春新碱、环孢素、西罗莫司等。研究[24]显示，糖皮质激素冲击治疗免疫性血小板减少的有效率在41.22%，而使用环孢素A治疗后的有效率可提高到56.25%，且副作用少，血小板数量能维持时间也较长。何平等[25]应用长春新碱联合醋酸泼尼松治疗SS合并血小板减少，有效改善了患者的临床症状，血小板数量得到提升，治疗有效，安全性高。对于糖皮质激素以及其他免疫抑制剂反应不佳的，可考虑使用抗CD20的单克隆抗体(利妥昔单抗)。利妥昔单抗的疗程和用法尚无共识，有学者[26]应用小剂量静脉连续输注，每周1次，每次100 mg，共2个周期，治疗SS合并血小板减少症具有良好的疗效和耐受性，无严重不良事件发生。2013年北京协和医院牵头的利妥昔单抗治疗SLE或SS合并血小板减少症的长期随访研究[27]发现，小剂量利妥昔单抗(每周1次，每次100 mg，共4周)治疗SLE或SS合并血小板减少症的疗效较好，起效较快，长期疗效稳定，安全性较好，但需警惕感染。对于单一免疫抑制剂治疗效果欠佳的，国内进行的重组人血小板生成素联合利妥昔单抗治疗糖皮质激素无效的免疫性血小板减少的多中心临床研究[28]显示，联合治疗组完全反应率明显高于单用利妥昔单抗组，且起效时间明显缩短。国外学者[29]应用地塞米松联合环孢素2～3 mg/(kg·d)，同时第7、14、21、28天静脉注射100 mg利妥昔单抗，连续治疗28 d，对ITP获得了更好的疗效。

5.4 细胞因子治疗 重组人白细胞介素11(recombinant human in erleukin 11，rhlL-11)是一种促血小板生成的细胞因子，可直接刺激骨髓内造血干细胞和巨核系祖细胞的扩增，诱导巨核细胞的分化，从而促进巨核细胞和血小板生成，增加体内血小板计数，rhlL-11联合甲强龙治疗SS合并严重血小板减少能明显减少激素用量，提升血小数量，无明显不良反应[30]。国内学者[31]应用小剂量IL-2(每天给予100万IU，每次连续皮下注射5 d，2周或4周重复1次)治疗ITP，血小板计数明显增加，特别是对于难治性的ITP不失为一种新的治疗选择，且未发生不良事件。

5.5 干细胞治疗 严重血小板减少最常发生在SLE或SS患者，且SS患者的总发生率高于SLE[2]。即使大多数患者已接受糖皮质激素和1种以上免疫抑制剂治疗，仍有超过1/3的患者不能达到缓解。对于那些难治性患者，间充质干细胞可以作为1种替代治疗方法。

综上所述，风湿免疫病并发血小板减少非常常见，其中SS引发的血小板减少发生率仅次于SLE[32]，但目前发病机制未明。临床上很多患者对激素和免疫抑制剂治疗反应是欠佳的，随着临床对SS合并血小板减少的发病机制研究的不断深入，更多对SS合并血小板减少与其他疾病相鉴别，以及针对不同发病环节以及靶点的药物将会陆续出现，SS合并血小板减少的个体化治疗必将是以后研究的重点方向。