外泌体miRNA在DVT中的研究进展

史题瑞，赵学凌

（1.昆明医科大学研究生院，云南 昆明 650500，2.昆明医科大学第一附属医院 骨科，云南 昆明 650032）

0 引言

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指在一定条件下，血液在深静脉内异常凝结，部分或完全堵塞管腔。DVT在疾病早期有或无症状，患者本身较难引起重视，血栓脱落后随循环进入重要器官造成栓塞，轻者在有效的药物及生命支持下尚有生机，重则短时间内死亡。

DVT受多因素和复杂机制调控。新晋研究表明，DVT形成早期，内皮细胞、血小板、白细胞三者之间的相互作用，影响着它们的形态、功能变化，维持着局部静脉内皮微环境的动态平衡，决定着微环境是否向有利于血栓形成的方向发展，对凝血级联反应的触发起关键作用[1-2]。其中，外泌体在介导内皮细胞、血小板、白细胞三者之间的信息传递；抑制纤溶活性、诱导深静脉局部微环境血栓形成，调控其黏附、活化，激活凝血级联反应中发挥了重要作用。

外泌体（Exosome，EXs）是体内几乎所有细胞不论生理或病理状态下都可分泌的含有丰富的来源于“供体细胞”的信号分子，通过胞吞、胞吐的传递方式，将外泌体内信号分子输送给“受体细胞”，从而影响“受体细胞”的生理病理过程[3]，从而实现细胞-细胞之间的信息交流以及物质传递。而包裹在外泌体中的miRNA—外泌体（miRNA）能够被靶细胞摄取，如同内源性的miRNA一样，进而通过沉默靶基因而发挥其作用。在近年研究中发现，外泌体（miRNA）在DVT的发病机制中起着重要作用。

1 外泌体（miRNA）调控内皮细胞

血管内皮细胞的黏附及活化，在血管损伤类疾病中起重要作用。Xu等[4]研究发现神经元通过分泌外泌体（miRNA-132）调节血管内皮钙黏蛋白的表达。

2 外泌体（miRNA）诱导血小板

miRNA表达谱与血小板的凝血级联反应密切相关[5]。如miRNA-223影响血小板基因表达，调控血小板的功能。

3 外泌体（miRNA）调控白细胞

血管内皮（VECs）的破坏与血栓直接相关，而VECs也可以产生大量miRNA，参与血管内皮与平滑肌间的调控[6]。

4 外泌体（miRNA）调控凝血、抗凝系统

4.1 凝血

（1）纤维蛋白原（Fg），血管内异常凝血是DVT的致危因素，Fort等[7]发现有23种miRNA与纤维蛋白原升高有相关性，另外还有4种与其降低有关。

（2）组织因子（TF），Li等[8]通过预测miRNA-223的靶蛋白并检测其水平后发现miRNA-223可抑制TF的表达。

（3）凝血因子XI（FXI），Salloum-Asfar等[9]证实了miRNA-181a-5p可直接抑制F11mRNA和FXI的表达。

4.2 抗凝。抗凝系统的失稳为血栓向对其有利方向进行。

4.2.1 miRNA与蛋白S（PS）：PS由PROS1编码。Tay等[10]证明了miRNA-494致PROS1基因的下调，最终下调PS表达。

4.2.2 miRNA与抗凝血酶（AT）：AT由SERPINC1基因编码。Teruel等[11]的研究显示miRNA-18a和miRNA-19b的表达水平与SERPINC1mRNA的水平相关。

5 外泌体（miRNA）调控纤溶、抗纤溶系统

纤溶酶原激活物抑制物（PAI）由SERPINE1基因编码。Marchand等[12]研究显示DVT患者的血浆中，miRNA-421与PAI-1的表达水平呈正相关。

6 展望

在临床中，对于DVT患者，常见溶栓策略包括物理溶栓、口服药物、手术、腔静脉滤器治疗等，但同时又存在出血倾向、麻醉风险、排异反应等并发症，远期临床治疗效果差。因此，我们致力于寻找更为高效及安全的治疗方式对抗DVT，促进血栓的溶解与再通；更甚着，如能够在血栓形成前便能够将其扼杀在摇篮之中再好不过。

越来越多的证据表明外泌体（miRNA）也可能参与调控深静脉血栓的形成。那么，我们以外泌体（miRNA）作为靶点为DVT的靶向治疗提供新的想法。比如，以血小板、内皮细胞和白细胞作为靶点，对DVT患者采用有高特异性的针对治疗。外泌体（miRNA）靶点选择上，如miRNA-223和miRNA-126能够调控血小板功能及活性；如miRNA-126，miRNA-150和miRNA-145增强内皮祖细胞的能力；如miRNA-195和let-7e-5p等削弱内皮祖细胞的功能。这些miRNA在DVT患者中可作为DVT治疗的新的靶点，为DVT的细胞疗法提供了新的依据。

但是，我们也应当注意到，人体中如此众多的细胞，甚至循环中均可分泌及表达miRNA，目前的研究发现尚不能完全确证其显著变化的形式是否仅与血栓栓塞相关疾病唯一相关，其机制尚未完全发掘。目前仍在研究初期阶段，需要进一步探究DVT中的特征性的外泌体（miRNA）的作用机制，明确其在DVT中调节方式。相信外泌体（miRNA）作为DVT细胞治疗的潜在靶点将会发挥越来越重要的作用。