一氧化二氮暴露对神经系统的影响进展

李依娜 李明阳 肖哲曼 梁静静

[摘要] 长期的一氧化二氮（N2O）暴露会导致以脊髓病变为主的神经系统损害，患者一般亚急性起病，进行性加重。临床表现为四肢感觉异常和共济失调，部分患者有周围神经损伤和锥体外系症状，还可能出现认知功能障碍和精神异常。随着近年来N2O滥用相关病例报告增多，研究N2O暴露对神经系统的影响有很大意义。因此，本文通过系统性回顾相关文献和病例报告，分析总结了N2O暴露的损伤机制、临床表现、暴露方式、诊断、治疗及预后等，为临床医师对N2O滥用患者的诊断和治疗提供思路。

[关键词] 一氧化二氮;维生素B12;脊髓亚急性联合变性;周围神经病

[中图分类号] R651          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0036-04

Progress in the effects of nitrous oxide exposure on the nervous system

LI Yi′na1   LI Mingyang1   XIAO Zheman2   LIANG Jingjing2

1.The First Clinical College， Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430060， China; 2.Department of Neurology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430060， China

[Abstract] Long-term nitrous oxide （N2O） exposure can cause neurological damage mainly manifested as spinal cord lesions. Patients generally have a gradual onset and progressive condition. The clinical manifestations are limb paresthesia and ataxia， some patients have symptoms of peripheral nerve injuries and extrapyramidal tracts injuries， it may cause cognitive dysfunction and mental abnormalities. Since the increase in clinical case reports of N2O abuse， it is of great significance to research the effects of N2O exposure on the nervous system. Therefore， after a systematic review of related literature and case reports， this paper summarizes the injury mechanism， clinical manifestations， exposure methods， diagnosis， treatment and prognosis of N2O exposure. We hope to strengthen the awareness of the disease， and to provide some ideas for diagnosis and treatment.

[Key words] Nitrous oxide; Vitamin B12; Subacute combined degeneration; Peripheral neuropathy

一氧化二氮（N2O）俗称笑气，是一种无色、味甜、无刺激的气体氧化剂，由于诱导期短，撤药后苏醒时间短，往往应用于麻醉诱导或辅助全身麻醉药，迄今已有170多年的历史[1-2]。近年来，由于N2O吸入后可以产生短暂的愉悦体验，购买渠道多且监管较少，在娱乐场所滥用的情况越来越普遍。据报道[3-4]，N2O在美国青少年中是第四大流行的吸入剂，在英国是仅次于大麻的第二大流行的娱乐药物。N2O滥用可能会导致使用者逐渐出现一系列并发症如脊髓亚急性联合变性、周围神经病等，此类患者就医时往往选择隐瞒N2O的使用史，如果临床医师对该病认识不够，往往会造成误诊。

1 N2O暴露致神经系统的损伤机制

N2O暴露引起的中毒分为急性与慢性。N2O在血液中的溶解度极低，在被代谢到最低浓度后，往往迅速通过肺部排出体外。因此，现有文献报道的N2O急性中毒多与心血管变异和密闭式面罩吸入或密闭环境有关。当N2O暴露浓度过高时，N2O从血液扩散到肺泡，造成低氧血症、昏迷和死亡[5-6]。Potocka-Banas等[6]通过尸检发现致死原因为脑水肿、肺水肿和急性缺氧导致的心肌病变。

N2O的慢性毒副作用机制是N2O能不可逆地灭活甲钴胺（Vit B12），导致功能性Vit B12缺乏症[4]。一价钴胺由Vit B12转化而来，是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代谢中的主要辅酶，使5-甲基-甲基四氢叶酸（5-甲基-THF）转变为四氢叶酸（tetrahydro folic acid，THF），再将Hcy转变为甲硫氨酸，起到重要的转甲基化作用，生成甲基化产物如胆碱、核糖核酸、髓鞘碱性磷酸酶、神经生长因子和表皮生长因子，与神经结构和功能相关。一方面，N2O氧化一价钴胺，使一碳代谢受阻，抑制Hcy轉化成甲硫氨酸，导致鞘磷脂合成障碍，影响神经髓鞘合成;另一方面，5-甲基-THF转化为THF能力受损，DNA的合成受损，导致巨幼细胞性贫血[7]。另外，Hathout等[7]认为甲基化障碍不能完全解释N2O暴露导致的神经病理学改变，认为发病机制可能与辅酶的作用无关，而与Vit B12功能障碍或缺乏导致的细胞因子与生长因子失衡有关。

除此之外，血清叶酸水平降低和高Hcy血症引起的代谢紊乱可导致认知功能的障碍[8]，另外高Hcy血症也是动脉粥样硬化的独立危险因素，可能增加心脑血管疾病的风险;N2O作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体非竞争性拮抗剂也可诱发精神症状[9];N2O长期暴露可能存在慢性缺氧致皮质萎缩，锥体外系和小脑等中枢神经系统损害，也可能导致精神症状[10]。另外，氧化应激也可能在N2O暴露后髓鞘的损伤、神经元丢失中起作用[11]。

2 N2O暴露的神经系统临床表现

短期大量高浓度的吸入可能导致患者缺氧窒息，进而发生晕厥、心律失常，发生率极低[2，12]。短期低浓度的吸入N2O造成短暂的认知功能下降较为多见。van Amsterdam等[4]报道吸入低浓度N2O（20%～30%）可能出现短暂性记忆受损、学习困难和心理活动减少等表现。

N2O慢性中毒导致的神经系统损害主要包括：脊髓病变、周围神经病、多发性神经病、精神症状改变，也可能出现大脑皮质病变和脑实质局灶性坏死[13-14]。脊髓病变类似于亚急性脊髓联合变性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD），以颈胸段后索病变为主，多为长节段脊髓病变（矢状位脊髓病变≥3个节段）[15]。周围神经损害可同时累及运动纤维和感觉纤维，下肢损害较上肢更为严重[16]，运动轴索较感觉轴索更易受损[17]。

总结各病例报告[18-20]，患者一般亚急性起病，症状呈进行性加重，临床主要表现为四肢感觉异常和共济失调，通常为脊髓后索起病，可出现侧索损伤、周围神经损害症状，表现为以下肢为主的四肢麻木无力，深感觉异常，行走不稳，脚趾感觉异常、麻木和针刺感，通常双侧对称，部分患者还会出现手套-袜套样感觉减退[17]。共济失调最严重的表现为跌倒和无法行走，失去协调能力和Romberg征阳性也很常见[21]。Cheng等[22]报道N2O中毒导致的SCD患者出现跨阈步态，其病情的严重程度与使用量相关。患者可出现认知功能障碍和精神异常，表现为抑郁、焦虑、注意力难以集中[9]，还可出现肌张力异常、手足徐动的锥体外系症状[23]。部分患者有二便困难、Lhermitte征、纵膈气肿和冻伤[24]，以及皮肤色素沉着[25]等症状。

Lan等[3]总结了不同年龄患者N2O暴露后出现的临床症状，发现与上述成年人最常见的临床表现不同，青少年最常见的症状包括麻木、肌无力、共济失调，而非自主运动、排尿困难、便秘和认知障碍等症状很少发生;儿童最典型表现为后索深感觉缺失，继而以下肢为主的肌力下降、腱反射减弱。

3 N2O的暴露方式

N2O的暴露方式主要包括：娱乐性吸食、职业暴露及医疗暴露，其中多数病例报道都有娱乐性吸食史。

3.1 娱乐性吸食

吸入N2O可以刺激内啡肽的释放，产生短暂的愉悦体验，使人发笑，又因N2O的用途广泛，获取渠道多样且合法，导致一些青年吸食N2O以寻求刺激[17]。国外各娱乐场所聚会中均存在N2O滥用情况，近年来国内滥用N2O者也在逐年增多[13，17]。

3.2 医疗暴露

因N2O能够作用于NMDA受体和阿片受体，同时间接抑制T型钙离子通道，产生麻醉和镇痛的作用[23]，镇痛效果强而麻醉效果较弱，且其毒性较小，广泛应用于临床，尤其用于口腔领域的镇痛麻醉，也可用于分娩第一产程镇痛。

Pugliese等[5]通过对N2O麻醉后出现的SCD病例进行系统的分析，提出术前存在Vit B12缺乏或亚临床Vit B12缺乏的患者，以及亚甲基四氢叶酸还原酶（methy-lenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）突变的患者在经过N2O麻醉术后可能会出现SCD，并认为即使相对短暂的N2O暴露也可能導致患者出现神经系统和血液系统症状。另外，也存在一些特殊患者将N2O作为止痛药物使用的案例，Sleeman等[26]报道了1例营养不良、亚临床Vit B12缺乏的年轻女性长期使用N2O代替阿片类药物治疗慢性疼痛，最终发展为SCD的病例。

3.3 职业暴露

20世纪70年代，卫生保健专业人员中出现了第1例N2O神经病[27]。随着N2O在日常工作和临床应用越来越广泛，N2O所致的职业暴露逐年增加。

4 N2O暴露的诊断

4.1 实验室检查

病例回顾性研究显示，N2O暴露患者大部分血液检查结果Vit B12缺乏或正常低限，高Hcy血症[18]，所以可检查血清中二者的含量，以及甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）含量作为辅助检查。然而由于N2O干扰的主要是细胞内的Vit B12代谢，在疾病的早期、进食正常或自行补充Vit B12的患者体内，Vit B12的血清水平可能正常。此外，Vit B12水平正常的原因有：①血清中的Vit B12水平不能完全反映全身Vit B12水平;②N2O主要影响功能性Vit B12的活性而非Vit B12浓度，并导致组织对Vit B12利用度下降[13]。多项研究显示，Hcy和MMA比Vit B12缺乏出现的更早、更敏感[8，17]，因为Vit B12是二者的辅助因子，Vit B12功能上的不足可能导致Hcy和MMA的血清水平升高[28]。部分患者还会出现血红蛋白降低的贫血征象[18]。

4.2 MRI

MRI的典型表现为T2WI髓内高信号，包括轴位的脊髓“倒V征”，以及矢状位脊髓长条状异常信号[15，29]。病变主要累及颈髓和胸髓，病变部位多位于后索或侧索，也可累及前索[13]。颈髓更易受损[15]，这可能与颈髓中有髓神经纤维密度高有关。有学者认为由于后索传导深感觉的神经纤维属于有髓纤维，而侧索传导浅感觉的则属于薄髓或无髓纤维，因此后索更易受损[14]。另外，有部分病例表现出相应临床症状，而MRI检查未见异常信号，有学者[30-31]认为可能是因为慢性期脊髓胶质增生，结构稳定，不呈现异常信号，导致病程大于6个月的病例中病灶出现仅为8.3%。

4.3 肌电图

肌电图表现为多发性周围神经损害，神经传导速度下降以及体感诱发电位异常。一项研究[32]回顾性分析了10年内33例N2O中毒导致周围神经损害患者的肌电图资料，与健康对照组比较，轴突和脱髓鞘病变的混合型神经病变最为常见，以下肢运动和感觉振幅明显降低最具特征性，传导速度减慢，潜伏期延长。

5 治疗及预后

至今对于N2O滥用所导致的神经系统疾病尚无明确的治療指南及推荐[1]。目前普遍认为治疗的首要步骤是停止接触N2O，并采用Vit B12替代疗法。需要注意的是，即使Vit B12水平正常，也应采取Vit B12补充治疗，因为体内的Vit B12是被氧化失活的[4]。有关Vit B12的治疗方案各异[26]，在多数情况下，持续5 d以1000 μg/d的剂量补充Vit B12，再以每周1000 μg的剂量维持治疗2个月，可以取得较好的效果。补充方式应先注射后口服，对于有接受胃切除术的患者，肌注补充更合适。在补充Vit B12后，患者神经症状持续存在时，若复查MMA、Hcy血清水平正常，可尝试甲硫氨酸治疗[33]。

大多数患者在接受Vit B12治疗后情况好转或不再恶化[24]。因患者病情各异，往往需要经历1个月到1年的恢复期，通常上肢恢复要早于下肢，运动障碍恢复要早于感觉障碍，而足部的感觉则最后恢复[13]。目前尚无指导预后的证据，但有资料显示[12]，患者的预后与受累的范围、患者年龄及治疗开始的时间相关。Romberg征和巴氏征阴性是预后良好的指征[13]。

另外，理疗也被报道用于帮助患者重获活动能力和降低患者跌倒风险[26]，高压氧和康复训练对于神经系统的功能恢复具有重要辅助作用[13]，中医针灸治疗也可能有效[34]。

6 小结

笑气暴露致神经系统疾病因其临床表现和实验室检查与SCD等其他神经疾病的相似性，以及其少见性，容易导致误诊。而由于其损伤的可逆性，早诊断早治疗十分重要。若患者能提供N2O暴露史，再结合其临床症状、实验室及影像学辅助检查，一般不难做出诊断。然而在临床接诊过程中，患者往往隐瞒N2O接触史。所以当遇到类似临床表现患者，伴明显或不明显Vit B12缺乏，Hcy、MMA升高，脊髓后索呈倒“V”形异常信号改变等，却无Vit B12缺乏的常见病因时，应该反复追问有无N2O接触史。

职业与医疗暴露致病提醒，在医疗使用N2O麻醉时，虽然常规剂量是安全有效的，但相应的监护设备还是必要的。对职业暴露的人员应进行定期的体检，必要时可服用Vit B12或甲硫氨酸保护神经。外科手术前及特殊患者需要N2O进行镇痛治疗时应该评估患者的Vit B12水平，注意患者是否存在亚临床Vit B12缺乏。

综上所述，N2O滥用导致Vit B12的灭活，造成血清叶酸水平降低和高Hcy血症，影响DNA和神经髓鞘的合成，引发神经系统疾病，导致脊髓病变、周围神经和锥体外系损害，出现以四肢感觉异常和共济失调为主的临床症状，还可能出现认知功能障碍和精神异常。由于N2O娱乐性滥用日益增加，当患者出现相关症状，并且检查表明有上述血清学和影像学改变，在排除Vit B12缺乏的常见病因后，应考虑N2O中毒的可能。早期诊断并积极治疗，要求患者停止接触N2O并补充Vit B12以改善患者的临床症状和体征，提高患者预后。

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（收稿日期：2020-04-28）