高危急性淋巴细胞白血病患儿预后危险因素分析

吴泽霖，卫凤桂，邹亚伟，关镜明，梁铭，卢婕伦，陈德晖，陈福雄，吴梓梁 广州医科大学附属第一医院，广州510120

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤之一，随着治疗方案的逐步改良和完善，ALL患儿的预后得到很大改善，但仍有少数患儿预后不良，复发及治疗相关死亡是治疗失败的主要原因[1]。对于具有一项或多项高危因素的高危或超高危ALL患儿，其复发风险及治疗难度更高，是临床上面临的重大挑战。本研究回顾性分析符合现行高危标准的37例高危ALL患儿的临床资料，并探讨影响患儿预后的相关因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2005年2月～2015年6月广州医科大学附属第一医院儿科血液肿瘤专科收治的高危ALL患儿37例，均符合现行的高危ALL诊断标准[2, 3]。37例患儿中，男25例、女12例；年龄≥10岁9例，<10岁28例；MICM免疫分型：B-ALL型23例，T-ALL型14例；不良细胞遗传学改变阳性13例、阴性24例，阳性患儿中BCR/ABL(Ph+)阳性5例(T-ALL型2例、B-ALL型3例)，MLL基因重排8例(T-ALL型7例、B-ALL型1例)；初诊白细胞(WBC)计数≥100×109/L 18例，<100×109/L 19例；泼尼松试验反应良好17例，泼尼松试验反应不良20例；患儿入院后采用以ALL IC-BFM 2002方案[3]为基础的改良方案进行诱导治疗，治疗第33天微小残留病变(MRD)阳性(≥1×10-3)9例，MRD阴性(<1×10-3)28例。本研究通过医院伦理委员会审核，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 预后随访方法 通过住院、门诊、电话及微信方式进行随访，随访截止时间是2018年12月，采用寿命表估算5年无事件生存率(EFS)。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。不同性别、年龄、MICM免疫分型、不良细胞遗传学改变、初诊WBC计数、泼尼松试验反应、治疗第33天MRD水平患儿的5年EFS比较采用Log-Rank检验，对有意义的因素进行COX多因素回归风险模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

37例患儿5年EFS为49.5%。Log-Rank检验结果显示，不良细胞遗传学改变阳性、泼尼松试验反应不良、治疗第33天MRD阳性的高危ALL患儿5年EFS低于不良细胞遗传学改变阴性、泼尼松试验反应良好、治疗第33天MRD阴性者(P均<0.05)。不同性别、年龄、MICM免疫分型、初诊WBC计数的高危ALL患儿5年EFS比较均无统计学差异(P均>0.05)。COX多因素分析结果显示，不良细胞遗传学改变阳性、治疗第33天MRD阳性是高危ALL患儿5年EFS降低的危险因素(P均<0.05)。见表1、表2。

表1 高危ALL患儿不同临床参数间5年EFS比较

表2 影响高危ALL患儿5年EFS的COX多因素分析结果

3 讨论

儿童ALL目前主要的治疗手段仍为化疗，随着化疗方案的不断完善及支持治疗的进步，标危ALL患儿的5年EFS可达到90%[2, 3]。部分高危、难治或复发患儿需要结合造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)或者靶向药物治疗。但相关研究显示，高危ALL患儿的5年EFS仅为46%～76%，远远低于普通ALL患儿的5年EFS(90%)[4]。随着治疗技术的发展，发病年龄、初诊时WBC计数、T细胞、髓外白血病这些曾经列为高危的因素目前已调整为中危的标准。早期治疗反应不佳、不良的白血病细胞生物学特性(包括BCR/ABL、MLL基因重排等不良的细胞遗传学改变、原发耐药)仍是影响高危ALL患儿预后的相关因素[2, 3]。

虽然初始治疗反应的相关分子机制仍未明了，但泼尼松试验及MRD检测对高危ALL患儿的预后预判及调整个体化治疗策略均具有重要意义[5]。泼尼松试验能提示白血病细胞内在耐药性，是较早用来判断治疗反应的方法之一，试验反应良好是早期治疗反应好的指标之一，提示预后好，反应不良提示预后不佳。Schrappe等[6]研究表明，泼尼松试验反应不良的ALL患者6年ESF只有34%，而泼尼松试验反应良好者6年ESF达82%。如果患者初始白血病细胞负荷过高，使用皮质激素7 d后原幼淋巴细胞也难以降至1×109/L，从而影响敏感性的判断，这是泼尼松试验的局限性。本研究泼尼松试验反应不良20例，其5年EFS仅为25.5%；泼尼松试验反应良好17例，其5年EFS为69.3%。本研究泼尼松试验反应不良并不是患儿预后不佳的危险因素之一，分析原因可能与部分泼尼松试验反应不良患儿诱导治疗第33天的MRD为阴性(提示其对药物敏感)有关。因此，在对高危ALL患儿进行预后评估时要结合泼尼松试验结果和诱导治疗第33天的骨髓形态学缓解状态及MRD检查结果[5]。

MRD监测贯穿ALL治疗全过程，与患儿复发密切相关，是判断预后的重要因素。研究显示，诱导缓解治疗后MRD阳性的ALL患儿存在极大复发风险，预后较差[5, 7]。本研究结果显示，治疗第33天MRD阳性是高危ALL患儿预后不良的危险因素之一。在巩固期及维持期，MRD监测同样重要，部分标危患儿在治疗过程中MRD持续阳性，存在复发风险，需重新划分为高危；或者部分高危患者MRD监测阴性转阳性或者持续阳性，为超高危，需加强化疗强度或者改变治疗策略，包括联合CAR-T、选择新药、异基因造血干细胞移植等[8]。

染色体结构畸变以及融合基因是ALL的生理学特征，Ph+、MLL基因重排等不良细胞遗传学改变的ALL患儿复发率高、预后不良，危险度分型直接归入高危组[9～12]。ALL患儿中Ph+发生率接近5%，并随年龄递增上升至15%～30%[12]。仅常规化疗的Ph+ALL患儿很少转阴，平均生存期仅12个月[13, 14]，而加用络氨酸激酶抑制剂后患儿预后得到改善[12, 14]。文献报道，强化疗联合酪氨酸酶抑制剂伊马替尼可明显提高Ph+ALL患儿的3年ESF，而骨髓移植联合伊马替尼的安全性及有效性均无明显优势[15]。本组资料5例Ph+患儿中1例男性患儿为T-ALL型，并伴WBC计数升高，该患儿对化疗耐受好，在强化疗基础上加用伊马替尼，并参考Silverman等[16]的研究每周使用大剂量左旋门冬酰氨酶1次，用足30次，Ph+持续转阴，目前已无事件生存达101个月。MLL基因重排是血液系统恶性肿瘤常见的遗传学改变，此类患儿治疗效果差，极易复发，5年EFS仅为47%[17]。5%～10%的T-ALL型患儿伴有MLL基因重排[9]。本研究结果显示，不良细胞遗传学改变阳性是高危ALL患儿预后不良的危险因素之一；本研究MLL基因重排患儿8例，T-ALL型7例、B-ALL型的婴儿白血病1例。

综上所述，不良细胞遗传学改变阳性、治疗第33天MRD阳性是高危ALL患儿预后不良的危险因素。本研究的不足在于病例数偏少，尚需增加病例数进一步研究。随着精准医学的发展，硫代嘌呤甲基转移酶基因多态性、药物转运蛋白等药物基因组学检测的逐步开展，对高危ALL患儿进行个体化治疗，并加强支持治疗，提高化疗耐受性，均可有效改善高危ALL患儿的预后。