节段性骨缺损的外科重建治疗进展

钟鸿志，梁凯路

（重庆医科大学附属第二医院骨科，重庆）

0 引言

骨缺损是骨科临床常见的难治性病症之一，其主要原因可归纳为感染、肿瘤、创伤以及各种先天性疾病等。1986年Schmitz等[1]将缺损长度大于长骨直径1.5倍且无法自然愈合的最小尺寸骨缺损定义为临界骨缺损（critical size defects, CSDs），据此诸多学者将超过长骨直径1.5倍的骨缺损称为大段骨缺损。节段性骨缺损的修复和功能重建一直是骨科领域的难题和研究热点。传统的自体或异体骨移植、人工骨移植、诱导膜技术、骨牵引技术虽已在临床上取得较好疗效，但都存在各自的局限性，而骨组织工程技术的蓬勃发展，有望成为较理想的骨缺损修复方法。本文就节段性骨缺损的修复方法及研究进展综述如下。

1 骨移植

1.1 自体骨移植

自体骨移植由于其具有生物相容性好、成骨能力强、骨诱导活性高等优点，是目前临床最常用的治疗骨缺损的材料，被认为是临床骨缺损治疗的金标准。自体骨的供体部位主要包括髂骨、腓骨。单纯取自体髂骨植骨在较小骨缺损中能取得较好临床疗效，但修复大块骨缺损时，容易因缺血引起骨吸收及再塑型困难而导致植骨失败。随着骨移植领域的不断探索发展，自体腓骨移植也有多种形式，如：①吻合血管自体腓骨移植；②腓骨皮瓣移植；③腓骨带肌蒂移植等。由于腓骨具有良好的曲率、足够的长度、较高的骨质密度和充足的血供等有点，移植后不必经过传统的非血管化骨移植的爬行替代过程，能够较快地愈合，在应力刺激下逐渐肥厚并足以承担生理负荷，成为大段骨缺损的主要修复方法[2]。

近年来，铰刀-冲洗-吸引器（reamer irrigator aspirator）越来越多的应用于临床骨移植技术中。与髂骨移植相比19.37%的并发症相比[3]，RIA骨移植的主要优点是移植物数量充足，供体部位发病率低（约6%）[4,5]。Stafford等[6]报道了利用股骨RIA骨移植联合诱导膜技术治疗27例平均缺损大小5.8cm的节段性骨不连并在术后1年获得了临床90%的愈合率。RIA因其包含了能够合成骨的多能干细胞和更高水平的生长因子水平，使用RIA植骨有望成为骨移植获取的新黄金标准。

自体骨移植虽广泛运用于临床修复骨缺损，但是其仍存在一定的局限性：可供骨源有限，额外增加手术创伤和手术时间，移植骨的形态、大小等方面不易满足要求，取骨区常出现感染、疼痛等并发症[7]，进一步探索出更加合适的骨移植替代物成为临床发展的趋势。

1.2 同种异体骨移植

受自体骨供区有限及其并发症的影响，随着骨库概念的提出及建立，同种异体骨移植的临床应用日益增多[8]。由于处理工序的多样性，同种异体移植物的性质可以有很大的差异。一般来说，根据制备过程的不同，同种异体骨移植物可分为新鲜型、新鲜冷冻型、冻干型和脱矿型。由于新鲜移植物具有更多的活的软骨细胞和更大的软骨下结构支持，新鲜的同种异体骨更适用于骨软骨修复。新鲜冷冻的同种异体骨因其更容易获得，长用于需要结构刚性的下肢骨缺损修复。冻干型和脱矿型同种异体骨来源丰富，但因其缺乏足够的骨诱导因子，常用于修复血供相对充足的区域[9]。

同种异体骨来源相对丰富，其结构盂自体骨类似且无供区限制，大块的同种异体骨在提供力学稳定性的同时也可作为良好的骨传导材料[9]。但同时也存在潜在疾病传播风险、引起宿主免疫排除及植入后容易吸收，愈合缓慢等不足。针对这些问题，如何进一步制备及保存性能更优的同种异体骨以及联合使用骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）、间充质干细胞（mesenchymal stem cell）等具有骨诱导活性的生长因子仍有待更深层次的研究与探索。

1.3 人工骨

人工骨按其构成成分可大致分为：以金属或陶瓷为主的无机骨材料，通过化学聚合交联而成的高分子有机骨材料及复合骨材料等[10]。理想的骨移植替代物应具有与骨组织近似的结构，且有良好的骨传导性、骨诱导性、生物相容性及可吸收性。目前临床应用的人工骨大多不能完全满足上述特征。

磷酸钙骨水泥人工骨（calcium phosphate cement，CPC）是一类以各种磷酸钙盐为主要成份的无机材料。在生理条件下具有自固化能力、降解活性及成骨活性。郎志刚等[11]对98例慢性骨髓炎患者随机使用载万古霉素磷酸钙骨水泥治疗，总体有效率93.9%，明显高于对照组。CPC 作为一类新型非陶瓷型羟基磷灰石类可在室温下自行固化转变成含大量微孔结构的羟基磷灰石晶体，其操作简便可任意塑形，携载药物，持续杀菌，且对周围组织无损伤，是理想的药物载体。生物活性陶瓷人工骨包括羟基磷灰石（hydroxyapatite, HA）、磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）及生物活性玻璃。因其有优良的骨传导性和生物相容性，可在骨缺损修复中起临时支架作用，从而促进骨组织的再生。纳米人工骨是利用最新的纳米技术制造的结构与自体骨相似的新型骨替代材料，其三维多孔结构有利于骨组织的长入，是临床修复骨缺损的理想材料。金光辉等[12]将纳米技术与3D打印技术相结合，构建出纳米羟基磷灰石与聚己内酯聚合物，应用于兔的骨缺损模型并取得良好疗效。

2 诱导模技术（Masquelet technique）

Masquelet等提出的诱导膜技术是基于感染控制和诱导膜形成的治疗节段性骨缺损的2阶段手术方式。一阶段为彻底清创并固定骨折断端后在骨缺损区植入骨水泥防止周围软组织嵌入并形成诱导膜，二阶段取出骨水泥并在诱导膜内行自体或异体骨移植填充骨缺损区[13]。

Masquelet等[13,14]报道了35例节段性缺损患者，缺损长度为4-25厘米，无一例感染复发，平均4月可在X线观察骨痂生长，无一例出现骨痂吸收。平均负重时间为8.5个月。作者发现，骨愈合的速度与使用诱导膜和外固定治疗的患者骨缺损的长度无关。诱导膜可阻止移植骨的再吸收，有利于移植骨的再血管化和皮质化。Giannoudis等[15]报道了应用该技术治疗43例骨缺损患者，整体愈合率达93%，平均愈合时间为每厘米1.24个月。该技术具有操作相对简单，能较好控制感染，骨折愈合率高且愈合时间不受缺损长度的影响等优点，逐渐被临床医生青睐，且其治疗骨缺损的有效性及安全性被后续多项研究所证实[16-19]。但诱导膜技术中部分步骤仍存在争议，如填充物的最佳选择，是否在骨水泥中添加抗生素，诱导膜的生物学作用及最佳的二期手术时间，植骨及骨替代物的临床应用等，仍需更多临床研究加以证实。此外，如何快速皮质化是Masquelet技术获得骨愈合后需要解决的问题。何加速后期皮质化进行，尽可能早的去除辅助固定是第二阶段值得进行一步研究的问题。

3 牵拉成骨技术（Ilizarov technique）

牵拉成骨技术由前苏联Ilizarov教授首先提出，现已广泛应用于骨科畸形矫正、患肢延迟及骨缺损修复等领域。该技术以张力-应力法则为基本生物原理，通过缓慢而持续的机械牵拉作用激活组织细胞的再生活性并维持其活跃生长[20]。2011年，Liodakis等[21]人在一项研究中比较了39例采用Ilizarov技术治疗创伤性胫骨骨缺损病例，骨折愈合率达90%，认为该方法治疗骨缺损疗效确切，值得推广。Giannoudis等应用钻石理念对治疗64例下肢骨缺损病例，术后随访12月，所有患者均无疼痛且恢复日常负重行走[22,23]。

虽然Ilizarov具有疗效确切，不需过多的剥离组织，创伤小，可通过个性化设置及主动调试消除剪切应力，促进骨折愈合等优点。但其同样存在外固定支架笨重，易发钉道感染，治疗时间长，需患者较高依从性等缺陷[24]。应用Ilizarov技术联合其他治疗方式缩短治疗时间，尝试使用新的外固定装置是完善Ilizarov技术未来发展的方向。

4 骨组织工程

近年来，随着分子生物学研究的深入及组织工程学的迅速发展，为骨缺损的修复重建提供了一条新的途径。是将成骨细胞作为种子细胞，种植到可降解并且具有良好生物相容性的支架材料上，然后将复合物移植进体内或者继续体外培养，成骨细胞经过增殖、分化等过程，形成成熟骨组织；同时，支架材料被逐渐降解，从而达到治疗骨缺损的目的[25]。利用此方法不仅可生产出受体需求的大量骨组织，同时还克服了供区损伤风险及移植免疫排斥反应等缺点，是理想的骨修复材料。种子细胞、支架材料、成骨因子三大因素骨是组织工程的关键所在[26]。

理想的骨组织工程种子细胞应具备如下特点：（1）细胞来源可靠，取材方便，对机体损伤小；（2）在体外培养体系中具有较强的增殖传代能力，生物活性好，能够在较短时间内得到较多数量并易定向分化为成骨细胞；（3）植入机体后能适应受区环境，保持高质量成骨活性，且远期效果良好；（4）生物毒性低，免疫活性低，组织相容性好[27]。支架材料为种子细胞的吸附、增殖分化及移植提供框架，是骨组织工程技术重要要素之一，良好的支架可在降解过程中均匀分布应力，呈递生物活性物质并促进成骨及血管形成[27]。目前，这些材料和技术仍处于研究和开发的阶段，更需更多的循证医学证据验证其临床安全性及有效性。此外，如何择合适的种子细胞并对其进行基因修饰。构建复合支架材料，使其既具有良好的表面活性和三维立体结构，能特异性调控种子细胞的黏附、增殖、定向分化，又能有效控制特定生长因子的释放是骨组织工程技术修复骨缺损的研究热点。

5 小结与展望

节段性骨缺损的修复重建一直是骨科临床面对的难治性疾病。传统的骨移植治疗具有一定的临床效果，但同时又有供区有限且植骨易吸收等诸多限制。各种人工骨和自体骨相比虽有一定的不足和缺陷，但其同样具有应用范围广，无供区限制等优点，临床疗效满意。诱导膜技术与Ilizarov牵拉成骨技术各有优劣，可适用于不同类型骨缺损的治疗。利用组织工程技术与3D打印技术相结合研制出的组织化人工骨有类似骨组织结构且有一定骨传导性和诱导性，是临床理想的修复材料之一。将来骨缺损的外科修复重建研究重点将是如何利用骨组织工程学不断的研制各种理想骨材料并将各项修复技术联合使用，仍需更多循证医学证据支持及更加深入的临床探索。