预防女性复发性尿路感染研究进展

张金栋，刘川

（重庆医科大学附二院泌尿外科，重庆）

0 引言

复发性尿路感染定义是：在6个月时间内发生≥2次感染或十二个月内发生≥3次感染，并且至少两周以上才恢复。由于女性尿道短，离阴道口、肛门近的生理特点，女性比男性更容易发生尿路感染，每三个妇女中就有一个在二十四岁前会经历临床上显著的尿路感染，而且近一半的妇女一生中至少会有一次尿路感染[2]。本文就细菌引起的女性复发性尿路感染，介绍了一些国内外一些预防措施，减少尿路感染的复发，以便改善患者的生活质量。

1 手术预防

解剖和生理变化是感染风险的一个来源。女性尿道到肛门的距离与发展泌尿生殖道感染的风险成反比[3]。手术预防主要目的是消除易感因素，针对于复杂的病例，经长期保守治疗后无效的复发性尿路感染常与某种情况有关，如泌尿生殖系统的解剖或功能异常，或存在潜在疾病[4]。目前手术主要针对结石、肿瘤、尿道瘘，异物、高残余尿，和神经源性膀胱等疾病导致的尿路感染。而就女性单纯细菌感染，通过行为习惯纠正后，依旧长期反复出现尿路感染，细菌培养为大肠杆菌，是否可考虑出相应手术治疗，目前国内外缺少相应报道。

2 改变行为习惯

行为习惯是最安全也是最方便的一种方式用于预防复发性尿路感。以下行为：饮水或者液体摄入过少，长期延迟排尿，长期性交后延迟排尿，习惯性排便后以及冲洗后采取从肛门向尿道前的擦拭方式，穿着紧身的内衣等，也增加了rUTI的风险[5]。可以通过宣教、咨询等方式告知易感人群进行纠正，尽管这些因素与泌尿系统感染的联系并没有在临床试验中得到证实。在妇女中，性行为与泌尿道感染有着密切的联系，而孕妇尿路感染主要由粪便细菌引起，卫生习惯和性行为在孕妇尿路感染中可能起到作用[6]。杀精剂的使用和性交频率增多也增加了尿路感染风险[7]。

3 抗生素药物预防

抗生素预防依旧被认为是最有效的预防措施之一，临床上常有小剂量抗生素抑菌治疗以减少复发，已经有多项随机对照试验证明这种方法的有效性[8]。

3.1 持续抗菌药物预防

持续预防性使用抗菌药物可预防尿路感染的反复发作。用药方案包括：甲氧苄移磺胺甲恶唑（TMP/SMX）40～200 mg口服，每24小时或48小时1次.甲氧苄氨嘧啶100 mg口服，每24小时2次，头孢氨苄125～250 mg口服，qd，头孢克洛250 mg口服，每24小时1次，呋喃妥因50～100 mg口服，每24小时1次或磷霉素氨丁三醇3 g VI服，每10天1次，以上所有药物疗程为长期服用3～6个月[9]。可以根据药敏性、过敏性作出相应选择。老年人和体弱多病的患者反复服用UTI的长期抗生素的益处和危害仍存在不确定性。对长期复发性尿路感染的老年妇女开长期抗生素时，临床医生需要将尿路感染复发风险降低，尿和粪便抗生素耐药性的潜在增加和一旦预防停止后药效减低相关情况告知患者[10]。

3.2 间隙性抗生素预防

即根据以往尿路感染发作的经验，在性生活、劳累、憋尿、久站、便秘、腹泻、精神紧张等诱发因素后予1剂抗生素抑菌[8]，包括：TMP/SMX 40～200 mg VI服，环丙沙星125mg口服。头孢氨苄250 mg VI服.诺氟沙星200mg口服.氧氟沙星100 mg口服或呋喃妥因50～100 mg口服或磷霉素氨丁三醇3g口服[9]。妊娠期孕妇复发性尿路感染预防：单剂量口服头孢氨苄（250毫克）或粗晶呋喃妥因（50毫克）可以起到较好的效果[11]。

4 非抗生素药物预防

尽管抗生素的使用可以有效的预防和控制感染，但是有研究表明抗生素的耐药性增加与抗生素的大量使用有直接关系[12]。

由于细菌的耐药性和抗生素的副作用，抗生素使用必须在高水平证据的基础上进行权衡[13]。因此非抗生素预防复发性尿路感染也渐渐成了一个热点。

4.1 雌激素预防

绝经后妇女局部阴道使用雌激素，能够增强粘膜抵抗能力以及调节阴道局部菌群，如促进阴道乳酸杆菌等正常菌群的生长，从而抑制其他病原菌生长，从而降低复发性尿路感染几率[5,14]。Pabich 等人从463名健康的绝经后妇女的阴道生态特征研究中发现，在62%的妇女中存在阴道乳酸菌，在上一年接受激素替代治疗的妇女中更为普遍，在39%的妇女中，阴道大肠杆菌和肠球菌各有一类，并且在有尿路感染史的妇女中更为常见。乳酸菌的大量生长与大肠杆菌阴道定植频率较低有关，受雌激素的影响[15]。因此使用雌激素预防复发性尿路感染，尤其是针对绝经后妇女是比较有效的。Beerepoot等人研究发现阴道外用雌激素对预防尿路感染复发有较好的效果，但阴道刺激发生在6%到20%的女性，口服雌激素和乳酸杆菌预防并不能降低尿路感染复发率，外用雌激素是维持正常的阴道菌群在绝经后的妇女的一种有效方法[16]。绝经后反复泌尿系感染患者采用小剂量雌激素进行预防性治疗，可以有效改善患者临床感染症状，减少抗生素的使用量，降低复发率，值得在临床中应用[17]。

4.2 免疫预防

欧姆-89（uv-vaxom）是以一种口服免疫制剂，是通过从18株大肠杆菌细菌提取物制备，具有良好的安全性。在随机对照试验中，该药物比安慰剂更有效，可以减少尿路感染的发作和抗生素的使用频率，但目前尚未与预防性的抗菌药物进行比较。它通过口服，服用三个月的每日剂量，被欧洲泌尿外科协会推荐用于妇女复发性泌尿道感染[18]。

ExPEC4V一个含四个大肠杆菌血清型的O抗原复合物疫苗,通过单次肌肉注射使用，通过随机对照实验发现，这种疫苗有良好的耐受性，并对疫苗的所有血清型产生功能性抗体反应。第2阶段研究已经开始，以确认这些发现[19]。

Solco-Urovac®是一种肠道内免疫制剂，上市后kochiashvili等人对115例患者研究发现，通过对其中50例女性随访，其中46例复发性尿路感染明显得到改善。药物上市后临床试验结果参照Georgian National Guideline[20]。

4.3 D-甘露糖

D-甘露糖在人体代谢中的重要作用，特别是在某些蛋白质的糖基化，作用机制是抑制细菌粘附尿路上皮细胞。在一项随机对照实验中结果显示：在6个月的预防，D-甘露糖预防尿路感染效果与呋喃妥因相同，并且具有更好的耐受性，副作用也相对较少、较轻。这项研究表明D-甘露糖可在选定的人口中可以作为有实际意义的一种有效的预防剂[21].Domenici等人研究使用D-甘露糖化合物每天两次服用3天或者每天一次服用10天，明显减少了复尿路感染复发[22]。D-甘露糖对预防复发性尿路感染安全、有效，但目前需要更多相关药物动力学证据来确定D-甘露糖的具体剂量、使用方案。

4.4 蔓越莓

蔓越莓含有的一种原花色素A，保持依赖剂量能够减少大肠杆菌P-菌毛对粘膜的粘附性，以往的研究表明，蔓越莓（越桔抑菌性）有助于降低女性下尿路感染的复发[23]。但是目前越来越多的研究表明，蔓越莓并没有它所夸大的对尿路感染的预防效果，很多使用蔓越莓产品的宣传，似乎都超出了现有的科学证据。Juthani Mehta等人的研究中的一个重要群体得出结论：蔓越莓产品不应该作为医学干预推荐为尿路感染的预防[24]。目前蔓越莓能否预防复发性尿路感染仍旧存在很大的争议。

4.5 益生菌

益生菌越来越多地被用于治疗和预防泌尿生殖道感染。然而,我们缺乏对泌尿生殖道感染有效性的重要评估。Abad CL等人从一个含有乳酸菌制剂的临床试验中提取数据，以预防或治疗泌尿生殖道感染，在25项研究中，有18项研究使用乳酸菌制剂治疗或预防泌尿生殖道感染，得出结论：某些乳酸菌菌株如L. rhamnosus GR-1和L. reuteri对复发性泌尿生殖道感染的预防和治疗是有希望的，尤其是复发性细菌性阴道病[25]。也有研究表明目前的相关临床试验研究太少，使用益生菌不排除能预防妇女复发性尿路感染[26]。还有观点认为虽然需要更多的研究，益生菌应该被认为是一种安全有效的抗生素替代品[27]。

4.6 维生素C

维生素C可减少尿亚硝酸盐活性氮氧化物，可能有抑菌作用，也有改善免疫系统功能的作用，有相关病例对照研究能证明膳食维生素C的摄入量与降低女性尿路染的发病率。有研究表明750mg维生素C，每天三次连续20 d对预防尿路感染是有效的[28]。因此也可考虑作为一种安全的方式用于预防女性复发性尿路感染。

4.7 维生素D

维生素D缺乏与复发性尿路感染的机制尚不清楚。但是维生素D能够刺激抗菌肽的产生，比如固有免疫物抗菌肽LL-37，而也有报道血清中低水平的25（OH）维生素D，容易产生复发性尿路感染。维生素D的缺乏与绝经前女性复发性尿路感染相关[29]。

5 替代方法

5.1 透明质酸、硫酸软骨素

膀胱灌注透明质酸、硫酸软骨素加强膀胱GAG（氨基多糖）层，增强固有免疫，从而防止rUTI。Oriana Ciani等人回顾研究了273位患有复发性尿路感染的成年女性，研究发现与目前ruit规范管理相比，膀胱灌注联合HA + CS能够减少细菌学证实的复发风险[30]。也有研究在绝经后妇女中，口服联合使用HA、CS、姜黄素和槲皮素对预防反复尿路感染是有效的，尤其是联合经阴道雌激素治疗[31]。

5.2 抗菌肽

抗菌肽（AMPS）是由人体固有免疫分泌的一种抗菌活性物质，前面讲到的维生素D就是通过刺激产生抗菌肽，从而达到预防复发性尿路感染的目的。AMPS还可以对抗细菌，真菌，寄生虫，病毒，甚至癌细胞。但最近有研究强调抗菌肽在保护尿路免受感染方面的重要性，核糖核酸酶7（RNase 7）是一种促进尿路无菌性很强的抗菌肽，核糖核酸酶7（RNase 7）是一种具有广谱抗菌活性的上皮源分泌肽，由肾集合小管中的闰细胞表达，在尿中存在足以杀死基线水平的细菌，尤其是在细菌低浓度时通过破坏微生物膜从而杀死细菌[32,33]。有研究报道RNase 7在细菌处于微摩尔浓度时，仍然具有抗菌活性。因此可以通过提高核糖核酸酶7（RNase 7）在尿液中的表达，就可以使尿液中无细菌，或者细菌浓度极低，从而预防复发性尿路感染。

综上所述，目前针对女性复发性尿路感染的预防，效果最好且被大家所公认的依旧是抗生素预防，对所有复发性尿路感染女性均有较好的效果，但是抗生素会造成耐药菌的增加，增加耐药性。因此才有了非抗生素预防，以及替代方法的产生。非抗生素预防方式中雌激素、免疫预防、蔓越莓、维生素D等方式为女性复发性尿路感染病人提供新的希望，特别是对绝经后女性、免疫力地下的病人，但是不同的使用人群具体使用剂量，使用方法有待进一步明确。而抗菌肽、透明质酸、硫酸软骨素这些替代疗法则有待我们进一步去研究从而替代抗生素，能发挥抗生素的效应，同时耐受时间较长，不会产生抗生素带来的生物学效应。当然一些健康生活习惯也可以对复发性尿路感染的预防起到良好的作用，能否通过手术方式来改善也需要进一步综合评估。