进展性脑卒中

董春蕊，张广玉

(1.承德医学院，河北 承德；2. 承德医学院附属沧州市人民医院，河北 沧州)

0 引言

脑缺血性卒中是全球成人中患病率、病死率、致残率都很高的疾病，流行病学资料显示其为全球第二常见死亡原因，而在我国死亡率位居首位。进展性脑卒中(progressive ischemic strock，PIS)，是由多种危险因素共同作用而引起的一种卒中患者病情逐渐进行性加重的脑功能损害疾病。PIS的发病率占脑卒中的20%-40%，是临床上预后最差、复发率高、易导致患者严重的神经系统功能残疾的疾病[1]。因为目前对该疾病的发病机制了解不详细，不能积极的控制危险因素或去除病因导致卒中进展后不断加重。因此，针对卒中PIS要早期的预测可能的影响因素，做到积极控制危险因素、然后针对不同的病因导致的PIS给与恰当的诊断及有效的针对性治疗。20世纪以来，神经影像学发展日新月异，国内外在影像学上对PIS的多方面研究为其临床诊断及治疗等提供了帮助。下面我将从四个方面进行对PIS论述。

1 PIS的定义及诊断

1985年Gautier首次提出进展性卒中的概念，2004年欧洲进展性卒中研究组根据SSS评分量表所提出的PIS的定义得到了国际广泛认可。自此，PIS成为研究热点。但是截止目前为止，对于PIS的定义或诊断标准，目前国内外医学界的相关指南及专家共识尚未达成一致，目前主要有下述几种提法：

1.1 欧洲进展性卒中研究组(EPSS)定义法[2]

采用斯堪的那维亚(SSS)评分系统对神经功能缺损进行测评，基于意识水平、语言功能、眼球运动、上肢及下肢运动5个方面临床表现进行评估，并将PIS分为发病最初3d内的早期进展性卒中(EPS)和发病4-7d的晚期进展性卒中(LPS)。EPS有两种定义：(1)早期恶化事件(EDE)定义：在发病最初3d内任何2次连续神经系统的相关评估包括意识水平，上、下肢运动，眼球运动4项中有任何1项≥2分的加重和/或语言功能项中有≥3分的加重；(2)卒中进展(SP)定义：在发病3d与1d进行评估比较，有上述神经系统损害进行性加重或死亡。LPS指发病3d～7d评估，有上述神经系统损害进行性加重。

1.1.1 进展性脑卒中

指脑卒中起病6h后虽经基础治疗，但在1周内神经功能缺损症状仍进行性加重，使用NIHSS评分法进行评估增加2分或以上。并且排除心源性或其他原因所致的脑梗死及有意识障碍或不能完成相关检查及神经功能评定的病人[3]。

1.1.2 进展性卒中

是指发病6h～1w逐渐进展的神经功能缺损症状，经积极治疗仍呈进行性加重的脑梗死，致残率、病死率、复发率高及预后差[4]。

1.1.3 进展性脑卒中

是临床上较常见的一种卒中类型，病死率和致残率均比较高。患者脑梗死后神经功能缺失症状轻微，但逐渐加重，在48h内不断进展，最终致较严重的神经功能缺损[5]。

1.1.4 缺血性进展型脑卒中

是指在发病后2d内神经功能缺损引发的临床表现逐渐加重或进展的一类脑卒中，在临床上发病率较高，常规治疗效果有限，致残率及致死风险均较高[6]。

1.1.5 进展性缺血性脑卒中

患者起病之后6h，虽经过基础治疗，但在14d内，病情仍在加重，对患者使用NIHSS评分量表评分，评分≥3分[7]。

1.2 以影像学为依据的诊断

目前对于进展性卒中的定义不少研究者认为应该根据临床症状来诊断，但是除临床表现外仍需影像学证据作支持，早期通过核磁脑功能成像序列及磁共振灌注造影成像序列可早期发现脑缺血区域的扩大，Xe-CT、SPECT及PET可早期发现缺血半暗带的缩小和梗死中心坏死区的扩大。晚期通过头部CT及MRI平扫可证实原梗死灶的扩大。

在实际医疗诊治工作中，研究者们各自选用不同诊断标准，导致对PIS的时间窗限定及进展的严重度分级出现分歧，如以发病后48h为时间节点，部分患者对症状加重的时间描述不准确，造成早期神经功能恶化与卒中进展的比例与实际情况不符，等造成一定的偏倚，以发病后1周为时间终点，无法对进展性卒中与脑卒中再发进行区别划分，脑卒中再发通常是指在前次发病≥1周发生的两次病灶不在同一血管支配区，但是卒中后1周内出现在不同血管支配区的新病灶而引起临床症状不断加重的情况究竟应属于进展性卒中还是属于脑卒中再发难以统一界定；EPSS定义法将感觉系统及构音障碍等不属于其定义范围，故导致界定是否为PIS出现偏差。在百花齐放百家争鸣的形势下，导致对进展性卒中患者诊治产生了一定的偏差。医学是一个严谨的专业，进展性卒中病理机制复杂多变及影响因素繁多，因此，亟需要尽快对 PIS 定义及诊断进行规范，形成统一的标准。

2 进展性卒中的发病机制

2.1 脑部因素

2.1.1 脑动脉狭窄

脑血管狭窄导致血管内血流动力学改变，其使血栓清除能力下降，血栓和(或)动脉粥样硬化斑块溃疡形成，在血管狭窄的基础上血栓在原有基础上继续延伸或新的血栓栓子脱落造成新的血管堵塞，责任动脉、穿支动脉的血流和侧支循环恶化；导致脑缺血范围增加，使得卒中面积或范围继续增大。研究显示，颈内动脉及大脑中动脉重度狭窄或闭塞，更容易引起脑梗死后进展加重。

2.1.2 侧支循环开放不良

卒中时缺血区由于供血减少处于脑血流灌注减低状态，周围侧支循环开放以保证卒中区域周围缺血半暗带组织的血液供应，当低灌注伴侧支循环不良时造成缺血区脑组织缺血缺氧，卒中微循环衰竭，局部组织代谢紊乱，加重脑细胞的损伤。使缺血半暗带损伤彻底变成不可逆，病情发生进展[8]。近些年来研究表明慢性病如高血压等可损坏微循环功能，减少侧支循环建立。

2.1.3 梗死部位

根据OCSP分型分为：完全前循环梗死(TACI)、部分前循环梗死(PACI)、腔隙性脑梗死(LACI)、后循环梗死(POCI)，大多数研究结果显示TACI组最易出现病情进展，LACI最不易发展为进展性脑卒中。并且相关文献表明：进展性脑卒中多为侧脑室旁放射冠梗死或分水岭梗死，这与颈内动脉及大脑中动脉重度狭窄或闭塞更易出现卒中进展一致[9]。

2.1.4 脑水肿

临床上有些进展性卒中其梗死灶并未扩大，可能与脑水肿逐渐扩散造成神经功能缺损症状加重，脑水肿造成卒中进展的发病率为14%～27%，卒中后脑水肿一般在第4天达高峰，故脑水肿可能是相对晚期PIS的发病机制。大面积脑梗死时可造成恶性脑水肿甚至脑疝死亡。且脑梗死引起的脑水肿具有细胞毒性，与PIS密切相关[10]。

2.1.5 脑内动脉盗血

不适当的应用血管扩张剂，使处于麻痹状态的脑梗死区供血动脉扩张效果不明显，但是血管扩张剂同时导致正常脑动脉扩张，导致正常脑组织血流量增加，而脑缺血区的血液灌注减低，同时侧枝循环作用降低，两者共同导致脑缺血区血流减少，导致疾病进展加重。

2.1.6 血压

血压的波动影响脑组织的血液供应，尤其影响脑梗死后缺血半暗带区域血液供应出，若此区域在脑梗死后早期积极干预给与充足血液供应则卒中进展的可能性明显下降。有研究表明脑梗死早期各种原因引起的收缩压水平降低或升高、脉压差减小均可致卒中进展加重。

2.1.7 其他

PIS仍存在其他尚未明确的病因，例如：梗死后颅内出血；癫痫发作[11]；缺血性脑卒中可导致兴奋性氨基酸、氧自由基、炎性介质等增多都可能使卒中进展加重。

2.2 全身性因素

感染、应激性高血糖，长期卧床引起的并发症等，或患上其他神经系统疾病、内科疾病等可能导致神经功能缺损障碍加重[12]。

3 进展性卒中的相关危险因素

3.1 脑血管病相关危险因素

如房颤、Hypertension、HCY、糖尿病等[13]都可能诱发PIS。

3.2 血生化等各项检验指标

C-反应蛋白、IL13、IL23、CRP以及肿瘤坏死因子(TNF)等与神经功能恶化相关，IL-6在血浆中含量高于21.5pg/mL，在脑脊液中含量高于6.3pg/mL是卒中进展的预测因素；国外学者报道：NO与脑卒中后的早期神经功能恶化有关，抗纤维蛋白-Ⅲ、蛋白SDE的活性降低与卒中进展有关，国内有研究发现高水平的脂蛋白磷脂酶A2、脑脊液中谷氨酸升高、脑梗死急性期游离活性MMP-9(基质金属蛋白酶-9)升高也是缺血性卒中进展的可能因素[14-15]。但由于各项指标受其他多种因素影响，所以对PIS的预测作用的特异性相对不高，不能作为单一的诊断指标，而是作为辅助为诊断提供参考性意见。

3.3 血压

部分研究者认为入院后各种原因引起的血压降低及入院时收缩压升高是进展性卒中肯定的预测因素，还有部分研究发现血压与急性脑梗死的预后呈“U”型关系，血压过高和过低都是有害的[16]，尤其是入院后24h及24～72h血压变化是卒中进展的独立危险因[17]，并且伴随同型半胱氨酸增高的高血压的脑梗死患者更易发生卒中进展，王惠所以控制好血同型半胱氨酸浓度及入院后72h内的血压平稳至关重要[18]。

3.4 影像学

头颅CT或MR等影像学改变情况均与卒中进展相关。Xe-CT、SPECT、PET可通过局部脑血流量测定(rCBF)预测进展性卒中，头部MRI超早期DWI体积大于8.9cm3是早期进展性卒中的强有力的预测指标，研究表明TCD在发病6h内进展性卒中患者大脑中动脉血流中断的发生率高。头部CT早期皮质下低密度影和大脑中动脉高密度征(闭塞)、大面积脑梗死均与早期进展密切相关。CTA/MRA发现大动脉主干闭塞(颈内动脉或大脑中动脉)发生脑梗死后加重的可能性高。这些与发病机制中的脑动脉狭窄及侧枝循环差相一致。影像学证据帮助临床医师早期识别缺血性进展性卒中，对防治进展性卒中有指导性意义。

3.5 其它

国内研究发现脑梗死后前期几小时的头痛可以导致神经功能恶化，但国外研究显示偏头痛与卒中进展无关[19]。有的研究表明，发病时高的NIHSS评分及脑梗塞发病后早期发热引起的凝血功能亢进是预测指标。中医研究者们发现中风病患者中痰湿质、血瘀质、阳虚体质更易发生卒中进展。还有研究者发现肠道微生物在脑卒中的发病、进展和恢复阶段中存在潜在作用[20]。

由上可知，PIS的发病机制及相关危险因素种类繁多，两者之间错综复杂，需要临床医生早期预测，准确评估病情，并提供个体化治疗，而且要早期进行二级预防与积极处理卒中后并发症，如若病程中病情变化时根据情况及时调整治疗方案等从而改善PIS的预后。

4 PIS的治疗

脑梗死后卒中进展可导致患者发生认知功能障碍、社会功能障碍、心理及身体障碍，预后较差，故治疗卒中进展应以提高患者生活质量为主，目前主要通过药物进行治疗。

4.1 基础治疗(降脂、抗凝、抗血小板、控制基础性疾病及保护神经)

4.1.1 降脂稳定斑块

脑梗死最常见的是AS型脑梗死，血脂异常会导致血管动脉粥样硬化恶化进程加速，故临床治疗注重改善脂代谢异常，常用的他汀类药物，研究表明他汀类具有保护神经及改善预后的作用，推荐用于缺血性卒中[21]。

4.1.2 抗血小板

目前临床上大多采用氯吡格雷和阿司匹林联合治疗，能有效改善脑梗死患者神经功能及生活质量且安全性高[22]，还有部分研究者表明奥扎格雷与氯吡格雷联用、氯吡格雷联合丁苯酞和奥扎格雷、氯吡格雷联合巴曲酶、阿司匹林联合双嘧达莫均有效[23]，近年来新型抗血小板药物上市如替罗非班，其药理作用机制是阻止血小板聚集的最后通路，并且具有起效快，半衰期短的优点，此外，替罗非班相较于阿司匹林、氯吡格雷等传统抗板药物可能具有更强的抗血小板聚集作用，联合阿司匹林应用其出现不良反应的机率不增加[24]。并且对于高危非致残性PIS，替罗非班可能优于口服抗血小板药物，预防血管闭塞效果好，颅内出血和全身出血的风险不增加。部分研究表明替罗非班对进展性卒中治疗有效，尤其针对小血管硬化导致的后循环进展性卒中更有效，但是对大血管狭窄或闭塞型PIS效果欠佳。由于PIS患者容易导致血栓形成，提示早期给予抗血小板治疗可改善血液高凝状态，缓解脑组织缺血及再灌注损伤。

4.1.3 抗凝

PIS患者常用肝素行抗凝治疗，为平稳促进患者症状的改善使用肝素微量持续泵入，其安全性高，出血事件发生率低，抗凝效果好[25]。低分子肝素虽然抗凝效果好，但由于安全性低，易致出血，临床已很少应用。华法林抗凝效果显著，但由于监测不方便、个体对其敏感性有差异等原因，临床已很少应用。新型的抗凝剂如阿加曲班具有分子量小、安全性高、半衰期短等优点，一项随机对照研究发现阿加曲班能够显著改善PIS的症状，远期预后佳。但由于收集病例数量少，其结论可靠性仍需临床多中心、大样本试验进一步验证[26]。对于PIS的抗凝治疗来说，目前尚无明确指南规范或专家共识推荐。

4.1.4 控制基础病及保护神经治疗

规律服用降糖、降压药与及时纠正水电解质紊乱等有利于防止卒中进一步加重，由于血压在PIS发病机制中程“U”型关系，对于PIS后血压波动的管理应采取个体化治疗。神经保护治疗可以采用依达拉奉、丁苯酞等。

4.2 改善缺血部位血液供应

4.2.1 溶栓、血管成形术及介入治疗

在时间窗内可采取溶栓治疗，溶栓后效果不佳者，有研究证实溶栓后静脉使用IIb/Ⅲa受体拮抗剂(替罗非班)可能获益且不增加出血风险[27]。较大动脉(颈内动脉或大脑中动脉)的狭窄和(或)急性闭塞导致的PIS，血管成形术和(或)血管内支架植入术效果优于局部溶栓治疗，但是需要有经验的手术者操作及遵守手术适应证，尽量减少手术后高灌注综合征等并发症。国际、国内对卒中进展者在大于6h时间窗的血管内治疗获益情况尚无明确共识，但几项临床研究表明超时间窗的PIS机械取栓可能获益，仍需要大量的临床试验研究[28]。国外学者研究认为，脑Nitinol支架置入术为出现进展性的患者提供另一种安全的治疗方案。这种治疗应与积极的医疗管理和抗血小板药物等基础治疗相配合，可以使患者得到好的临床疗效[29]。国外有几项研究结果表明进展性脑卒中前循环缺血显微外科血管重建术是治疗进展性脑卒中伴前循环大血管闭塞的一种选择，预后优于未进行手术者。并且即使是在急性期，严重的脑出血等并发症的发生率低于其他治疗方法。相反，尽管急诊颈动脉内膜切除术(CEA)是一种公认的治疗进展性脑卒中的方法，但这种显微手术方法还没有达到预期的效果，并且应在病情稳定之后进行[30]。关于溶栓的时间窗，大多认为应限制在6h内，2019年AHA/ASA指南示醒后卒中在症状发现4.5小时内，DWI与FLAIR上信号不匹配，进行静脉溶栓治疗是获益的，所以是否溶栓应采取个体化的原则，但是对于进展性卒中超时间窗进行溶栓是否能够获益尚不明确，需要大量的临床循证医学证据来支持。目前，由于多种因素的限制使多数PIS患者不能行血管内治疗或溶栓，多为基础药物治疗为主，其预后往往差于积极治疗者。

4.2.2 增加脑血流量

一般选择扩容治疗，如应用羟乙基淀粉代血浆等来保证脑梗死缺血半暗带区血液供应，扩容治疗对基础治疗的发挥起协助作用。研究表明丹红注射液具有扩张血管、降压、降脂和促血管新生等作用，依达拉奉可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应对脑细胞造成的损害、延迟神经细胞凋亡，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用，两者合用对于改善脑血流量有效，对于卒中进展的控制有效[31]。

4.2.3 脑内侧支循环的形成和开放

可以影响急性脑梗死的发生、发展、治疗与预后，因此，早期脑内侧支循环的形成和开放情况，是判断预后的关键因素，大量研究表明丁苯酞能够对脑梗死造成的脑损伤多个环节作用，建立新的侧枝循环，增加缺血区域血液循环及血液流量，有效抑制神经细胞的凋亡及血小板的聚集等，并且药物持续时间长[32]。可能为进展性卒中治疗提供有效的帮助。

4.3 减轻脑水肿

卒中进展与卒中发生后脑梗死区域脑水肿压迫周围正常脑卒中有关，根据病情选择应用脱水剂以减轻脑水肿，如甘露醇、白蛋白等药物，有研究表明应用氯吡格雷联合白蛋白的综合治疗措施能更有效地控制脑梗死进展。

4.4 其他治疗

近年来有研究表明银杏二萜内酯注射液，具有神经保护、调节神经递质表达、抗氧化应激、抗炎及减少自由基的作用，抑制血小板聚集及其级联反应，防止血管内血栓形成，在PIS治疗中效果良好[33]。王惠等人发现通过降低Lp-PLA2的水平从而抑制动脉粥样硬化型脑梗死的病情进展，为寻找新的防治进展性卒中的方法提供依据。有研究者发现低温对急性脑梗死的神经保护作用已在动物实验中得到证实。具有减轻卒中后的细胞凋亡、缓解脑水肿的作用，是一种非常有前途的神经保护手段，可能有助于PIS的治疗[34]。

综上所述，PIS是急性脑卒中较常见的一种亚型，发病机制复杂多变，影响因素错综复杂，治疗尚无明确统一的标准，因而需要临床工作者不断学习和摸索，尽早制定出统一的诊断标准和治疗指南以供参考。基于目前现状，我们可以确定的是超早期对PIS患者进行干预保护治疗，降低死亡率及改善远期预后，可以带来不可估量的社会价值。