术前不同方法评估子宫内膜癌宫颈间质浸润的研究

要雄伟，杨冰

(1.桂林医学院，广西 桂林；2.桂林医学院附属医院，广西 桂林)

0 引言

子宫内膜癌(Endometrial carcinoma EC)是一种在子宫内膜上皮原发的恶性的肿瘤。据了解在绝大多数欧美国家和我国经济发展好的部分地区，子宫内膜癌在女性恶性肿瘤中所占的比例越来越高，至今已发展为发病率最高的生殖系统恶性肿瘤。在2015年对于EC全球统计中，新诊断为子宫内膜癌患者数量有约29万[1]。美国癌症协会预计，2020年全美国将有65620例女性确诊为子宫体恶性肿瘤，12590例患者将死于此病，其中有约90%为子宫内膜癌患者；自2005年至2014年，美国EC患病率以每年1.2%的速度增长，而其死亡率也相应有所增长[2]。在我国，子宫内膜癌的发病率从2003年到2008年由3.94/10万上升到9.52/10万，也呈明显增高趋势，因而对于子宫内膜癌研究越来越引起人们重视。

在中国，子宫内膜癌好发年龄段主要为50-59岁女性，其平均确诊年龄为55岁。据统计，EC患者随着年龄的增长，其患病率呈不断升高的趋势，有约90%的EC患者为45岁以上女性，约有80%患者为50岁以上，其主要发生于绝经后女性[3]。但近年来年轻患者屡见不鲜，据统计绝经前诊断为EC患者有约20%，显示EC患者年龄的走向愈来愈年轻化。据报道，中国子宫内膜癌患者中约4%-14.3%小于40岁。李小毛等[4]将62家医院共同收治的9437进行分析，40岁以下患者有约9.4%。造成这种现象主要受社会生活环境及饮食结构的改变、绝经后人类寿命相对延长、外源性雌激素摄入增多、糖尿病及高血压越来越年轻化等因素的影响。同时随着医疗技术，尤其是宫腔镜检查、MRI等技术的普及，其检出率也在逐年上升。据统计有77%的EC患者确诊时为局限性病灶，5年生存率为96%，如果病灶进一步发展，其5年生存率将下降至77%。因此如果早期子宫内膜癌患者能得到及时诊治，患者疾病预后及患者生活质量都可以得到极大的改善和提高。

就目前而言，治疗子宫内膜癌的首选手段是以尽可能完全切除肿瘤病灶的手术治疗为中心，术后根据病理检查结果结合放疗、化疗和激素治疗等治疗方法综合性处理，因此手术方式及范围的选择对于其预后影响深远。子宫内膜癌患者手术范围的选择主要受患者分期、分级、肿瘤大小、病理类型、有无淋巴转移等影响。自1988国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics FIGO)修正子宫内膜癌的分期，改变以往以临床分期标准，此后EC患者以手术-病理分期为金标准，以其指导术后治疗方式的选择。但手术病理分期在临床应用多有不便。目前绝大多数早期EC患者以全面分期手术作为的主要治疗方法，其主要包括盆腔冲洗、全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除及双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结评估[5]。其中对于I期子宫内膜样腺癌患者根据指南行全子宫切除术+双侧附件切除术+手术分期，对于是否行系统淋巴结切除术还需根据肿瘤大小、浸润深度及分化程度等进一步考虑。而对于癌灶浸润宫颈间质属于II期，II期患者若可行手术者，可行全子宫切除术或广泛子宫切除术+双附件切除术+手术分期；若不可行手术者，可先新辅助放化疗，之后再行手术治疗。广泛全子宫切除术的手术时间较长，手术范围大，难度高。术中出现盆腹腔脏器、血管神经、输尿管、膀胱损伤等并发症的风险增高，同时行淋巴结切除术可能伴随更多术后并发症，包括神经脉管损伤、淋巴水肿、深静脉血栓形成等[6]。这将增加患者术后恢复的难度，降低患者的术后生活质量，增加患者经济负担。另外间质浸润还是影响EC患者术后生存率的重要因素，Werner等[7]指出子宫内膜癌患者Ⅱ期与Ⅰ期患者5年生存率相比有所降低，其收集并分析1268名EC患者的临床病理数据，显示IA期和IB期患者术后5年生存率分别约为96%和87%，而病灶累及宫颈的患者5年生存率降为80%。Taskin等[8]提出宫颈间质浸润是影响早期EC患者术后生存率的高危因素。因手术病理分期需术后才可明确诊断，本着尽量最大程度切除肿瘤病灶的原则，对于可疑病灶累及宫颈患者，术者及患者本身多会选择尽量按II期处理，因此术前准确诊断宫颈间质浸润对于临床医生具有重要意义。

然而如何术前精准评估子宫内膜癌患者是否有宫颈间质浸润一直是困扰广大妇科肿瘤医师的一大难题。赵轩宇等[9]研究表明子宫内膜癌患者临床分期I期患者误差率为15%，II期EC患者误差率高达82.79%，其进行临床分期主要依据病史、体格检查、分段诊刮及其病理结果进行分析。而刘明明等[10]将依靠MRI进行临床分期分析，MRI诊断II期患者的灵敏性、特异度、准确率分别为56.25%、97.80、91.59%。相对I期患者诊断而言，II期患者误差较大，故寻求更加精确的术前评估方式对于临床工作者及患者有非常重要的意义。

目前临床上对于子宫内膜癌术前评估常用的方法包括阴道超声、宫腔镜联合分段诊刮、盆腔MRI、以及一些常见肿瘤标志物CA125、HE-4等。而这些方法在术前评估子宫内膜癌分期有很大帮助，但各自都存在一定误差。故术前多种方法联合应用进行术前评估，对于子宫内膜癌的具体手术方案的制定具有非常重要的临床意义。

1 MRI在子宫内膜癌中的应用

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对于软组织具备较强的分辨能力，可以有多序列、不同方位扫面，直接显示肿瘤在宫腔的情况，清楚显示子宫内膜癌灶部位、大小；了解癌灶浸润肌层的深度；评估患者肿瘤是否累及宫颈间质；同时了解肿瘤在盆腔内局部扩散及盆腹腔淋巴结转移情况。因而在妇科肿瘤的影像学检查中，阴道超声虽然是首选的检查手段，然而广大学者却认为评估EC最准确的影像学手段为MRI检查。MRI用于子宫内膜癌患者术前评估已得到学者认可。美国影像学会(ACR American College of Radiology)建议MRI应该作为EC术前最好的影像学检查。美国国立综合癌症网络(NCCN)在子宫肿瘤指南也提及MRI检查在诊断子宫内膜癌是否累及宫颈间质有重要价值。欧洲解剖生殖影像学也提议对于具有高危险因素患者及需行淋巴结切除患者术前应行MRI检查。MRI对术前评估EC患者子宫肌层浸润深度是有非常重要的价值[11]。同时增强扫描可以观察是否有增强的宫颈上皮信号中断来判断是否有肿瘤侵犯宫颈间质。另外术前MRI检查能够详细了解子宫内膜情况；明确肿瘤在宫腔部位、肿瘤体积、是否累及附件及是否有盆腔组织转移，将有助于术前评价和制订合适的手术方案( 如经腹、经阴道和腹腔镜)[12]。核磁共振诊断宫颈间质浸润的标准：(1)T2加权成像中宫颈间质低信号区域出现异常中信号或高信号；(2)在动态扫描子宫时，宫颈间质出现异常强化或宫颈粘膜出现中断；以上二者出现其一均可考虑宫颈受累，其准确性90-92%，敏感性为75-80%。然而，目前结合国内外研究，MRI判断宫颈间质侵犯准确率大概为86-91%，敏感度为56-82%[10]。在不同研究者中MRI对于子宫内膜癌是否有宫颈浸润的敏感度、特异度及准确率相差较大。Luoma-ranta等[13]对50项研究中3720例患者荟萃分析分析表明，MRI用于术前评估内膜癌患者病灶侵及宫颈间质的特异性为94.8%，敏感性为57%[14]。表明MRI阴性的患者可能不会放弃手术分期，除非通过其他方法证实癌灶未累及宫颈。Rizzo等[14]经分析提出MRI主观评估子宫内膜肌层浸润深度的敏感度为77%，特异性为81%，对于II期宫颈间质浸润患者其灵敏度为80%。杜立新等[15]也对89例患者MRI术前分期及术后病理分期进行分析，MRI对II期患者敏感度为82.4%，特异性为93.9%。经综合分析可知：对于宫颈内口准确定位、MRI设备分辨率及子宫内膜结合带的改变是影响MRI对宫颈间质浸润准确性地重要因素；另外由于MRI结果受组织水分比例影响，对于有合并宫颈囊肿患者，其宫颈组织水分含量高，在弥散成像序列上容易受加权效应影响而表现为高信号，此类病人使用MRI检查容易被错误的考虑为肿瘤已经累及宫颈间质侵，干扰MRI评估的准确性。可以看出MRI在评估子宫内膜癌是否宫颈间质浸润是有效的，其准确性还需进一步提高。

2 宫腔镜及分段诊刮的应用

分段诊刮是一种常规诊断子宫恶性肿瘤的检查手段，尤其对于子宫内膜癌具有非常重要的意义。其操作简单、价格经济同时还能鉴别恶性肿瘤原发于子宫内膜或者宫颈，初步区分恶性肿瘤是内膜癌、肉瘤还是罕见其他特殊类型的恶性肿瘤，另外对于内膜癌患者还可进一步判断其组织病理类型、分化程度、宫颈管是否受累，可以为术前评估提供依据。然而诊断性刮宫属于非直视操作，具备相对的偶然性，对于操作者的水平及经验有较高要求，而且有比较高的漏诊率；另外诊断性刮宫也不能对宫腔形态有直观的了解，不能进行定位取材活检，也不能对病变位置、大小、形态及周围浸润情况有直观了解；同时对于临床上经常困扰医生的问题无法鉴别-肿瘤是真正侵及宫颈黏膜或间质，还是由于诊刮原因宫腔肿瘤脱落至宫颈。因此单纯分段刮宫结果对于子宫内膜癌的诊断与指导治疗会造成一定干扰。随着宫腔镜检查在临床的深入推广，宫腔镜检查联合分段诊刮已经逐渐代替简单的诊断性刮宫术。通过宫腔镜技术，医生可以直接观察宫内病灶大小、形态、质地等特征，并可以定位病变部位进行活检，在很大程度上弥补简单分段诊刮的不足，是确诊宫腔病变的准确性最高的手段[11]。Garuti等[16]研究发现患者利用宫腔镜检查评估患者子宫内膜癌是否累及宫颈的准确性对比术后病理结果，其准确率约为97%。同时欧阳云等[17]对也分析64例行宫腔镜检查子宫内膜癌患者，发现通过宫腔镜检查明确EC是否累及宫颈，其准确性相对较高，对比术后病检结果准确率为96.9%。但是二者都将宫颈粘膜受术后病检累视作阳性结果，未达到FIGO EC分期中宫颈间质浸润的标准。故宫腔镜联合分段诊刮的方法用于术前评估符合率未必有已知情况那么高。部分文献中也提出宫腔镜单独评估肿瘤分期与联合活检存在分歧；LO K[18]等证明宫腔镜检查与术中检查子宫标本大的可靠性相当。通过宫腔镜技术排除病灶累及宫颈方面的作用是值得肯定的，但其在确诊肿瘤是否累及宫颈间质价值有限。因而虽然宫腔镜检查在已被广泛用于内膜癌的诊断，但其对于术前宫颈间质浸润评估还需待进一步研究。

3 CA125及HE-4在子宫内膜癌中的意义

人附睾蛋白4(Human Epididymis protein 4，HE4)是现火热应用于子宫内膜癌诊断和判断预后的一种肿瘤标志物，广泛存在于气管上皮、乳腺上皮、输卵管上皮、子宫内膜腺体等上皮组织。其在正常组织中表达量较少，在妇科恶性肿瘤中表达量较高，最早被应用于卵巢癌的诊断。同时HE4应用于子宫内膜癌一样具有重要的潜在价值，部分学者认为HE4是迄今为止诊断子宫内膜癌最准确最敏感的肿瘤标志物。Mina等[19]前瞻性研究3年内该医院就诊的115例EC患者术前CA125与HE4表达水平，通过与同期106例内膜良性病变患者对比分析，HE4可以结合临床症状和超声表现，预测不同分化级别患者的预后，作为子宫内膜癌治疗计划与风险评估的重要的参考指标。Presl等[20]发现通过术前检测HE4及CA125表达水平，可预测患者临床分期、病灶浸润深度或肿瘤在宫腔中扩散的情况。当前阶段大多数研究者均认为HE4表达水平与EC患者病理类型及分级、肌层浸润深度、病灶是否累及宫颈、盆腹腔淋巴转移等情况呈现出明显相关性，可以用于术前肿瘤分期及监测术后肿瘤的复发情况。杨彩虹等[21]在对31例内膜癌患者的研究过程中发现：子宫内膜癌组织中HE4的表达水平与患者年龄、组织学类型、病理分级相关性较低；而与患者病理分期密切相关，随着肿瘤分期的提高，HE4水平也先相应升高；Brennan等[22]对373例EC患者HE4水平使用化学发光微粒免疫分析法进行检测，这是一种临床高度认可的标准化的测试，明确生物标志物HE4具有预测EC患者预后的作用。同时研究结果表明，未来EC患者可以考虑使用HE4血清检测进行术前分诊，术前利用血清HE4水平进行术前风险分层，可为内膜癌患者治疗中最具争议的问题-是否淋巴结切除提供一定参考依据。同时HE4与子宫内膜癌的预后密切相关，HE4可以作为一项评估肿瘤进展以及判断疾病预后的重要指标。在一个373例EC患者研究中，将HE-4预测截断值为70 pmol/L作为深肌层侵犯指标，AUC为0.76，灵敏度为83%，特异性为53%[23]。同样，在一项96例EC患者的研究中，将预测淋巴结转移的截断值为70 pmol/L，AUC的0.88，敏感性为83.3%，特异性为80.0%[24]。既然HE-4已经证实与患者分期、宫颈累及情况、淋巴结转移关系紧密，且当HE-4为70 pmol/L对于EC患者肌层浸润深度、淋巴结转移可在术前进行有效预测，因此我们可以通过临床研究，寻求HE-4与宫颈间质浸润的具体相关性，可以术前将HE4指标作为参考，更加精准预测肿瘤是否累及宫颈间质。

虽然HE-4对EC诊断具有较高特异性，但单项检测灵敏度较差。Angioli等[18]发现HE4用于子宫内膜癌诊断时，HE-4的灵敏度可仅为59.9%。张晶等[25]通过研究HE4对于早期子宫内膜癌诊断的Meta分析发现：肿瘤标志物HE4诊断EC灵敏度为57%，特异性为92%。故联合其他肿瘤标志物一起检测意义更大。CA125是一种常见糖类抗原，存在于乳腺组织、肺组织、胸膜、输卵管内膜、子宫内膜、卵巢组织等细胞表面。在妇科良性肿瘤及恶性肿瘤的表达均可见升高，临床上CA-125较常应用在卵巢癌的诊断，其敏感性为40%-50%。有部分研究表明CA125还与其他疾病也存在相关性，被广泛应用于子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等疾病诊断及术后检测中。叶辉霞等[26]收集广州省62家医院确诊子宫内膜癌5880例患者进行分析，术前CA125阳性率随着肿瘤分期的增加而升高，同时当子宫内膜癌患者肿瘤发生复发或肿瘤发生扩散时，检测患者血液中CA125可见明显升高，说明血清CA125表达水平与患者是否有高危因素密切相关，其高危主要有：组织分级高、肌层浸润深、肿瘤浸润宫颈、发生淋巴转移等，有高危因素患者CA125阳性率高于无高危因素患者。同时CA125表达水平还与EC患者肿瘤复发密切相关 。除此其他研究者也发现，患者CA125表达水平与肿瘤分期、病理类型、淋巴结转移密切相关[27-28]。但据了解，专家对于CA125作为术前评估指标，指导患者手术方案及范围的选择仍未达成共识。同时据报道，术前CA125在EC患者中检出率较低，仅为25%，其中I、II期患者阳性率为14%-33%；III、IV期阳性率为55%、86%。另外，目前专家对于CA125在诊断子宫内膜癌的截断值上一直未达成统一。Angioli等[29]研究发现，在诊断子宫内膜癌时，HE-4的灵敏度为59.9%，而联合检测CA125和HE-4，在特异性100%的情况下，灵敏度可达到60.4%。因此术前使用CA125及HE4参与术前分期评估还需进一步研究及验证。

4 结论

综上所述，子宫内膜癌II期的术前评估一直是临床困扰众多医务工作者的难题，通过术前联合MRI、宫腔镜下分段诊刮、CA125及HE-4等众多方法可提高术前评估子宫内膜癌分期、肌层浸润深度、宫颈受累情况及肿瘤转移的准确性，这样有助于术前制定完善的手术方案，更好评估手术风险及术后患者生存质量，值得更多的学者去探究及进一步挖掘。