精神分裂症患者自杀因素研究进展

张建标，吕钦谕，徐 健，易正辉

1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海201108；2. 江苏省南通市第四人民医院，南通 226005

精神分裂症是一种严重的精神疾病，患者自杀风险较高。一项meta分析[1]显示中国精神分裂症患者自杀观念的终生患病率达25.8%，而自杀死亡[2]的患者为5%，还有25%～50%的患者在一生中曾尝试自杀。换言之，精神分裂症患者的自杀倾向为一般人群的50～100倍，平均预期寿命比正常人短12～15岁，对个人、家庭产生极大影响，是其过早死亡的最主要原因。下面从精神分裂症患者自杀相关危险因素、不同特征患者的自杀特点及干预方法的研究进展进行综述。

1 精神分裂症患者自杀相关危险因素

精神分裂症患者自杀与很多因素有关，大多数研究认为阴性症状、椎体外系不良反应、童年创伤、吸烟、自知力、低智商与自杀有关，也有研究持相反观点。

1.1 精神症状

一项流行病学调查[3]发现，精神病性症状与自杀有关；Goldblatt等[4]也认为，自杀是绝望地试图逃离假想的敌人，这些恐怖状态发生在各种各样的精神病患者身上，常常与幻觉和妄想有关。自杀在偏执型精神分裂症患者中发生的频率是非偏执型精神分裂症患者的3倍，其中阳性症状为主的自杀患者频率是阴性症状为主患者的8倍。另一项随机对照研究[5]提示幻觉、阴性症状对自杀意念有显著预测作用，与自杀意念和计划直接相关的唯一变量是幻觉和抑郁；幻觉与自杀观念显著相关，特别是贬低和伤害自我的内容或声音；抑郁情绪则增加绝望感，与自杀关联。尽管该研究结果显示，被害妄想与自杀意念或自杀计划没有相关性，但它与结构模型中的焦虑有关；而焦虑与自杀意念和自杀计划密切相关，因此可能通过间接途径影响自杀行为。

1.2 药物所致椎体外系不良反应

一项对4 000例首发精神分裂症及相关障碍患者的回顾性研究[6]发现，锥体外系不良反应与自杀之间存在负相关关系，可能的原因是这类患者依从性高、抗精神病药物剂量充足或多药联合，这类患者由于治疗充足反而自杀风险更低。另一项横断面研究[7]则提示，自杀与抗精神病药剂量无直接关系。

不用或停用抗精神病药物或许才是增加自杀风险的危险因素。而伴随高剂量而来的药物不良反应，比如静坐不能、抑郁，不仅不能防止患者自杀，还使患者出现暴力行为；即药物剂量与自杀之间并非线性关系，而是倒“U”形曲线关系[8]。另外，相比于急性期患者多巴胺占有率需达到65%～80%，长期稳定的患者D2/3受体占有率仅需50%～60%，即长期稳定的患者并不需要太大的剂量，当出现椎体外系反应时可能增加自杀的风险。对于此类患者，抗精神病药减量可在减少药物不良反应的同时改善病情，减少患者自杀风险。

1.3 童年创伤

童年创伤与成年期精神问题有关，如抑郁、物质滥用及创伤后应激障碍等，不包括阳性症状[9]。精神分裂症患者童年创伤发生率更高，包括性、身体及情感虐待、忽视和欺凌。与未受虐待的患者相比，受虐待者表现出更多的焦虑症、抑郁症等痛苦体验及自杀倾向。一项20年的随访研究[10]中，曾遭受中/重度虐待的女性全因死亡率较未遭受虐待者更高，但相似关联性在男性中并未观察到。作者认为可能的解释是女性和男性存在不同特征（如在压力下过度释放类固醇激素）及不同的应对策略导致的。一方面虐待升高了个体对精神障碍（如抑郁）的易感性，另一方面遭受童年期虐待的个体在面对压力时，更可能选择消极的行为（如滥用药物等）。在另一项回归分析[11]中，未发现童年创伤与自杀的明显相关性（可能与样本及文化差异有关），却发现与阳性、阴性症状显著相关，伴童年创伤的患者更早出现精神分裂症。

1.4 吸烟

与不吸烟的精神分裂症患者相比，过度吸烟的精神分裂症患者的自杀风险明显增加[8]。一项meta分析[12]结果也显示，在患有严重精神疾病的人群中，吸烟与自杀行为显著相关。吸烟在患有严重精神疾病的人群中非常普遍。既往认为，吸烟可能通过对大脑神经递质如5-羟色胺或单胺氧化酶的作用，增加精神疾病的风险。同时，吸烟可能作为一种应对策略，带来一些收益（短暂改善注意力、行为和解决问题的能力）。然而，慢性吸烟会导致神经认知缺陷，例如认知灵活性受损（无法根据环境反馈改变决策）。这些人很难找到在压力期间出现问题的有效解决方案，从而出现负面情绪，导致绝望和自杀（即素质 - 压力 - 绝望模型）。早期的研究[13]认为，慢性吸烟可导致神经生物学变化，如前额叶皮质（情绪识别和其他社会认知能力主要取决于前额皮质）变薄和生物化学变化（如较低的血清素）。这些变化影响个人的决策、冲动控制、判断、计划和推理能力，可能增加自杀行为的风险。精神分裂症患者开始吸烟，或是因为其有共同的遗传因素，或是作为应对策略来改善某些痛苦（例如负面影响）；然而，慢性吸烟导致生物和神经认知的变化，反过来又会使患者更容易自杀。

1.5 自知力

精神分裂症患者往往存在自知力受损[14]。自知力良好的患者可通过所谓的“消沉综合征”增加其自杀风险。当患者认识到自己的病情及其后果时（自我形象的负面变化或意识到精神障碍的后果和随后的耻辱感），自杀风险更高。也有人认为拥有较好的自知力，如认识到自己患病，需要治疗，以及疾病可能造成不良的社会后果，在随访期内可能是自杀的保护因素，进而形成了“自知力悖论”。虽然有些患者在承认其疾病后可能会变得抑郁，但与治疗相关的认知变化通常与积极的因素相关，包括良好的自知力、对药物的需求以及随后的社会支持表现为保护性因素。同时，也应注意自知力较高的患者治疗依从性往往较高，症状严重程度较低，工作及社会功能较好。同时，他们对生活中所发生的变化更为敏感，容易出现抑郁症状；尤其是那些存在负性信念的患者，无望可导致其生活质量的下降，进而增加自杀风险。有研究[11]认为，自知力的降低，特别是2～3年随访期内的变化，与自杀风险的增加有关，这表明对疾病的认识中断提示风险增加（例如可能出现停药、精神病症状恶化加重、复发）。自知力是一个动态的概念，其与自杀之间的关系也是动态的。

1.6 其他

高智商患者对自杀更为易感，低智力水平或许为保护因素[14]。高智力水平意味着更好的自知力，进而导致无望，智商高的患者也更擅长掩藏自己的自杀企图。一项meta分析[2]纳入96项研究，认为自杀成功的高危因素包括男性（中国是女性）、自杀未遂史、依从性不佳、无望感、年龄较小、高智商。与自杀有关的因素包括年龄、性别、家庭、智商、抑郁症状、物质依赖性、精神症状的严重程度和入院次数；与自杀未遂有关的因素为饮酒史、精神疾病家族史、躯体共病、抑郁病史、自杀家族史、非法药物使用史、吸烟史、白人、抑郁症状；与自杀观念有关的因素为抑郁症状、阳性与阴性症状量表一般精神病理子量表得分较高、既往入精神科病房治疗的次数较多。该研究也指出男性很少尝试自杀，但最可能使用致命性自杀手段；女性更有可能尝试自杀，但男性更容易自杀成功；表明女性是自杀未遂的危险因素，男性是自杀成功的危险因素。

相比于其他精神障碍，精神分裂症患者的行为更多由幻觉、妄想支配，同时自知力和认知功能受损更普遍，阴性症状包括情感淡漠、意志缺乏对自杀反而是一种保护性因素。情感症状在精神分裂症中扮演重要角色，精神分裂症患者的自杀与其他精神障碍患者的自杀存在较多不同点。

2 不同特征精神分裂症患者的自杀特点

2.1 前驱期综合征

80%～90%的精神分裂症患者在首次发病之前有一个较长的前驱期（没有出现疾病的特征性症状的时期），为期1～5年。meta分析[15]结果表明，前驱期的患者童年创伤的患病率为86.8%，明显高于普通人群。Thompson等[16]首次对30例前驱期患者的童年创伤与阈下精神病症状之间的关系进行了研究，通过对精神疾病风险的结构化访谈，发现童年创伤与自杀观念直接相关，身体和性虐待则与阳性症状的严重程度有关，其中最显著的是夸大观念，而身体创伤则与行为紊乱有关。

很大一部分患者在前驱期即出现自杀风险。在前驱期，自杀观念与行为较普遍，且往往发生在前驱期早期[17]；同时儿童前驱期自杀风险与青少年或成年前驱期观察到的风险相似，精神病早期和前驱期的自杀风险也相似，并且在1年后自杀观念显著降低。前驱期抑郁症状是一项预测因子，其与自杀倾向显著相关，烦躁、焦虑和怪异行为或外观同样与自杀风险显著相关[18]。这些研究表明，即使在未出现精神病症状的儿童中筛查自杀风险也很重要。

值得注意的是，Ljung等[19]对精神分裂症患者子女及表兄弟的自杀风险进行评估，发现自杀更多是受环境影响，与基因相关性不大，这与既往研究[20]结果不一致。

2.2 首发精神分裂症

据以色列疾病控制和预防部门的统计，自杀是10～24岁青年的第三大死因[21]。15%～26%的首发精神病性障碍（first episode psychotic disorder，FEP）患者在首次接受精神科治疗前曾尝试过至少1次自杀。患有精神病的青少年比患有精神病的成年人有更高的自杀风险，有精神病症状的青少年试图自杀的可能性是一般青少年人群的近70倍[22]。FEP患者有2个自杀高峰：一个是治疗的第1个月，接下来的6个月逐渐降低，之后降幅减小；在患病的第1年（为10%），自杀风险几乎是疾病晚期的2倍[23]。另一个自杀高峰在出院后1～2周，或者出院后数月，如3～6个月内[24]。目前，主要用精神病后抑郁来解释这一现象，即患者症状缓解、自知力恢复以后能够理性地判断自己的生存环境，现实性地意识到疾病对精神功能的损害，以及担心精神功能进一步恶化等疾病丧失感。影响坚持治疗的一个风险因素是精神病症状的改善，因为在症状改善后，患者觉得其不需要继续服用药物，容易导致病情波动和自杀。精神病发作后，自杀危险即固着于精神症状中，长期未经治疗的患者风险更大。同时，耻感对青少年的影响可能更加严重，因为这一群体的不安全感更加强烈，且常常未被告知拖延治疗的消极后果，不愿寻求帮助甚至隐藏症状。

一项为期10年的对丹麦青年FEP患者的回顾性分析[25]发现，最初的几年，多达40%的患者有频繁的自杀念头，并持续存在或增加。第一种轨迹为减弱型，占受试者的61%，患者在治疗前1年内有1到数次的自杀观念，并逐渐减少，轨迹表现为未来3年自杀观念明显降低至几乎不再有自杀观念；第二种轨迹为平稳型，占受试者33%，这一轨迹型患者在过去1年内经常有自杀观念并保持该强度，未来3年表现为自杀观念在相应水平上保持平稳；第3种轨迹为增强型，占受试者6%，这一轨迹型患者在基线评估中，过去1年经常有自杀观念并恶化，未来3年的轨迹表现为自杀观念频率明显增强。虽然增强型轨迹的患者所占比例较低，但其状况往往更重，自杀发生率更高，应予以关注。轨迹的建立有助于医师从初始水平预测精神病患者未来的自杀观念走势，但也应充分考虑个体差异。

自杀观念的升高，可能说明他们未受益于精神病治疗，也可能说明他们本身就是更为严重的精神病患者，应引起医师的重视。增强型和平稳型患者开始治疗5年后，自杀观念继续增高，而减弱型患者反之。这也表明了，若患者开始治疗时显示出较高的自杀观念，及时干预具有重要意义。

2.3 老年精神分裂症

随着年龄增长，自杀风险也随之升高，危险因素包括多次住院、以前和最近的自杀企图、共病情绪和人格障碍以及药物滥用[26]，老年女性患者的自杀意念发生率是老年男性患者的2倍，而老年男性患者的自杀成功率则远远高于老年女性患者。在中国农村，自杀原因可能来自巨大的经济和精神压力、家庭成员的长期身体疾病；有精神障碍的自杀者较多绝望，缺乏社会支持，更焦虑和抑郁（抑郁是自杀未遂最重要的预测因子）[27]。

Szanto等[28]总结了压力 - 素质模型，像性格一样，素质会影响认知控制、社交功能缺陷、情绪失调和冲动，这些都表现在社会决策受损中，在决策领域的缺陷可能导致自杀行为。决策缺陷是由几种不同的决策偏差造成的，这表明在作出自杀决定的过程中存在不同的路径，其中一条与冲动有关。自杀冲动是一个复杂的多维构造，包括响应启动前完成加工（缺乏预谋）、反应抑制（停止或推迟行动的能力）和短视的选择（倾向于直接的奖励而不是较大的延迟奖励），故由于老年人认知缺陷和决策损害导致自杀风险升高，对老年人应更多关注认知损害和抑郁情绪。

2.4 围生期精神分裂症

目前对围生期精神分裂症自杀的研究极少。Austin等[29]通过对澳大利亚及英国的孕产妇死亡原因调查，发现精神疾病自杀是孕产妇死亡的主要原因之一，且大多数是通过暴力手段发生的。首项对所有孕产妇自杀风险的meta分析[30]显示，胎次靠后（二胎及之后）、母亲分娩时年龄＜20岁、母亲分娩时处于单身状态、父母受教育程度低、家庭社会经济地位低、新生儿生长状况不佳、小于胎龄儿等与个体自杀死亡风险显著相关。

3 精神分裂症患者自杀的干预措施

3.1 风险评估

在大多数情况下，对于自杀想法直接或间接的表现，护理人员应积极识别。为进一步监测和识别，对自杀进行量化评估同样重要。目前，有几个应用较广泛的自杀评估量表[31]。①自杀观念问卷（suicidal ideation questionnaire，SIQ）：可识别自杀观念的频率及严重度。SIQ为自评量表，评分规范，结果易于解读。SIQ有2个版本，即适用于15岁及以上的30项问卷及适用于15岁以下的15项问卷。②哥伦比亚自杀严重程度评定量表：为半结构化访谈，不仅能够评估当前自杀风险，也可有效预测未来是否有自杀观念或自杀未遂风险。③自杀筛查问卷：目前儿科急诊室中最为有效的量表工具，可于2 min内作答完毕；不仅可用于精神疾病患者，也可用于躯体疾病及外科主诉患者。

无论出院诊断如何，入院前30 d内的自杀行为史均与出院后30 d内的自杀死亡风险显著相关[32]。对于出院的精神病性障碍患者，即便当前评估自杀风险并不是很高，若其入院前不久曾有自杀行为，仍应加以警惕。事实上，虽然自杀史显著升高了精神科患者出院后自杀死亡的风险，但即便没有自杀史，精神科人群的这一风险也很突出。对于临床而言，自杀风险评估永远是一项重要而长期的工作。

3.2 药物干预

目前，已证明预防自杀有效的药物为碳酸锂与氯氮平。动物实验[33]证实，锂盐可改善小鼠社交孤立、攻击性、冲动性和焦虑样行为，而氯氮平主要预防出生前暴露于polyI:C并提交给隔离饲养的小鼠的行为异常。为期2年的国际自杀预防研究[34]是首项支持氯氮平降低精神分裂症/分裂情感性障碍患者反复自杀风险的研究，其结果也与早期的观察一致，如改善原发性精神病性障碍患者抑郁及无望感。此研究比较了氯氮平和奥氮平在降低自杀倾向方面的作用，同时控制了氯氮平治疗患者每周的临床接触量并进行血液监测。发现与接受奥氮平治疗的患者相比，接受氯氮平治疗的患者明显减少了自杀企图，住院次数较少，同时情绪更稳定。美国食品药品监督管理局已批准氯氮平用于非难治性精神分裂症患者自杀行为的治疗。

目前认为，自杀未遂是基因和环境之间复杂的相互作用的结果，自杀与5-羟色胺（5-hydroxyptamine，5-HT）之间存在关联，而氯氮平的5-HT能作用或可解释上述效应。目前关于基因的研究大多针对自杀企图，且结果不一。一项针对汉族人群精神分裂症的研究结果显示，BDNF Val66Met多态性本身及其与某些临床变量的相互作用可能影响自杀企图[35]。在对384个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）对比中，只有RGS4基因的rs2661319与自杀企图相关，但经多重校正后与自杀未遂之间没有明显的相关性[36]。芯片研究[37]结果显示，CCDC53基因内cg19647197处于低甲基化水平。全基因组研究[38]结果显示，主基因模型中名义上最显著的SNP为rs12895203，与童年创伤交互的最高SNP为rs7897059，但经多重校正后均达不到统计学意义。总之，目前，对自杀相关的基因研究相对较少。

瑞典的一项全国性队列研究[39]（n=26 046）则认为氯氮平和奥氮平均可降低自杀、自杀未遂和再次住院的风险，而阿立哌唑是唯一显示出全因死亡风险显著降低的药物；但由于此药的样本量很少，作者对结论持谨慎态度。在调整性别和年龄后，氯氮平使用者表现出较低的自杀死亡率（OR=0.45）和自杀未遂发生率（OR=0.44），结果与奥氮平相近（自杀死亡率OR=0.44，自杀未遂发生率OR=0.61）。对其他抗精神病药物的研究很少。一项研究认为利培酮可能减少自杀未遂的风险[40]；而另一项研究[41]对比了服用利培酮与舍吲哚患者的自杀风险，结果提示2组自杀成功的发生率没有显著差异，但是服用舍吲哚的患者自杀未遂的次数较少。早期也有研究对比了奥氮平、利培酮、喹硫平治疗精神分裂症时发生自杀行为的差异，结果无统计学意义。针对服药依从性差、伴暴力和攻击性行为的患者，还可考虑给予长效抗精神病针剂。而短期快速预防自杀行为，可考虑氯胺酮[42]，其潜在的预防自杀作用与犬尿氨酸通路的中断和调节促炎细胞因子有关。

3.3 心理和社区干预

认知行为疗法已被证明在减少精神分裂症患者自杀行为方面效果显著，其他可能有效的干预包括合作制定危机计划、自杀未遂短期干预计划[43]（attempted suicide short intervention program，ASSIP）。有证据[44]支持与患者合作制定危机计划的可行性，但是目前仍缺乏证据证明这些计划的效力。危机计划通常包括3个前提：①年轻人可以克服自杀的想法和冲动。②可以从周围人得到帮助和安慰。③可以从专业人士得到指导，且最好可以在手机上随时获得帮助。其有效性尚待进一步验证。

ASSIP是一种基于以患者为中心的自杀行为模型的新型短期治疗方法，强调早期治疗联盟。这种针对近期试图自杀的患者的基于手册的短期治疗方法，除了常规的临床治疗，在现实环境中对减少自杀行为也是有效的。ASSIP满足了低成本、易于管理的需要；但需要进行大量的临床试验，以最终确定ASSIP的疗效。

4 结语

自杀是精神分裂症患者早期死亡的主要原因，危险因素较多。椎体外系反应相对复杂，长期吸烟可能加重自杀风险，而自知力可能是一个动态评价指标。前驱期、首发精神分裂症患者即可出现较高的自杀风险，老年精神分裂症患者自杀行为则更多与社会心理因素有关，关于围生期孕产妇精神分裂症的研究较少。治疗方面，目前被证明有效的是锂盐和氯氮平，奥氮平和利培酮也可能有效，长效抗精神病药可能也有一定帮助。同时，应关注患者的自杀风险评估与心理干预。关于自杀相关基因，仍需大样本及深入研究。应关注自杀的预防和社会心理康复，探究非典型抗精神病药是否能预防自杀，关注不同人群的自杀行为特点，制定详细的防治指南。