偏头痛与镁相关性研究进展

李丹华，胡全忠，才鼎

(1.青海大学研究生院，青海 西宁；2.青海省人民医院神经内科，青海 西宁)

0 引言

偏头痛是以中重度反复发作为特征的慢性疾病，多为单侧，常伴有恶心、呕吐等症状，对光、声敏感，有时还有视觉感觉障碍，行走、弯腰、爬楼梯等日常活动或体力劳动均可使头痛症状加重。很多流行病学研究表明偏头痛在人群中患病率高，可能对社会及个人造成重大负担，在2010 年全球疾病负担调查(GBD2010)中，偏头痛在疾病流行谱中排行第三[1]。我国偏头痛的患病率为9.3%，一般女性多发，男性患病率只是女性的1/3[2]。目前偏头痛的发病机制主要有血管学说、CSD、5-羟色胺学说、视网膜-丘脑-皮质机制等。虽然近年来在偏头痛研究中取得了很大进步，但由于偏头痛发病机制复杂，目前仍未完全阐明。

1 镁与偏头痛的相关性

1.1 镁在偏头痛病理生理中的作用

镁是仅次于钙、钠和钾的人体第四种常见矿物元素，也是仅次于钾的第二种细胞内阳离子，是生物体必不可少的电解质[3]。镁是300 多个酶系统中的一种辅助因子，调节体内各种生化反应，它在细胞膜上钙、钾离子的主动转运中也起着关键作用，这一过程对神经冲动传导、肌肉收缩、血管运动张力和正常心律起着重要作用[4]。从神经学的角度来看，镁在神经传递和神经肌肉传导中起着重要的作用[5]。

镁主要神经功能之一是由于镁与N- 甲基-D 天冬氨酸(NMDA)受体的相互作用。NMDA 受体广泛分布于中枢神经系统中，通常由一个四聚体组成，分别是两个GluN1 亚基、两个不同类型的GluN2 亚基；GluN1 亚基表达甘氨酸结合位点，GluN2 亚基表达谷氨酸结合位点。NMDA 受体的激活需要同时结合甘氨酸和谷氨酸，同时以电压依赖的方式去除内源性通道阻滞剂镁离子，NMDA 受体通道通常对钙离子通透性强[6]。在静息状态下，通道孔被镁堵塞，阻止离子通过受体内流，在神经元去极化，使镁离子移开后，谷氨酸与NMDA 受体结合，允许钙离子内流，所以镁对NMDA 受体中的钙通道起着阻断作用[7]。因此，低镁能加速NMDA 受体的激活，导致钙通道开放，增加细胞内钙、谷氨酸释放，影响神经元和脑血管[8]，并且镁通过与NMDA 受体结合来维持钙稳态，调节P物质的释放，并控制NO 的生成[9]。

据报道，谷氨酸的释放是一个再生过程，释放的谷氨酸作用于突触前的NMDA 受体，从而引起谷氨酸的进一步释放[10]。研究表明谷氨酸在皮层扩散去极化(CSD，皮层扩散抑制)中起主要的作用，这被认为是偏头痛先兆的生理基础[7]。CDS最早由Leao 发现并加以描述，皮层扩散抑制是一种神经元和胶质细胞缓慢传导的去极化脑电波，以2-5mm/min 的速度通过大脑皮质，并伴随出现扩展性血量减少，其特点是大量皮质神经元快速、彻底去极化，这一去极化过程可产生短暂强烈的锋状活动，之后神经元受到几秒钟的抑制，研究发现皮层扩散可导致皮层弥漫性缺血[11]。镁离子作为NMDA 受体拮抗剂，阻止了与偏头痛有关的皮层抑制的谷氨酸依赖传递的传播[12]。镁缺乏还可能通过改变线粒体的氧化磷酸化和神经元极化而导致CSD[8]。

研究发现，偏头痛发病的另外一个关键分子是5-羟色胺，一种在偏头痛发作期间从血小板中释放出来的强大脑血管收素剂；血清离子化镁的降低和血清离子化钙镁比值的增加，可能会增加5-羟色胺对脑血管5-羟色胺受体位点的亲和力，引起脑血管收缩，用镁预处理可阻断5-羟色胺所产生的血管紧张反应[13]。低镁还会增加血小板聚集，增加血清素，血管收缩可能是触发偏头痛的重要基础病因[14]。

1.2 偏头痛患者血液中镁离子浓度

镁的动态平衡是由肠、骨骼和肾脏调节的。镁大部分是在空肠和回肠的远端被动吸收，而在大肠中有少量的主动运输。大约24-76%摄入的镁在肠道中被吸收，其余的从粪便中排出，从肠道吸收镁的比例取决于摄入的镁量和体内镁的状况[15]。镁主要储存在骨骼，约占全身镁总量的60%，其余40%位于细胞外和细胞内，镁的排泄主要受肾脏的调节[16]。常规血液检查不能反映身体内真实的镁储备，因为只有2%在可测量的细胞外间隙，偏头痛患者可能由于遗传不能吸收镁、遗传性肾镁消耗、压力导致过量的镁排泄、摄入量低等原因而出现镁缺乏[13]。

一些研究表明，血清镁水平是偏头痛的独立因素，偏头痛患者在偏头痛发作期间及发作之间的血清镁水平低于正常人(Assarzadegan F 等人 2016；Samaie A 等人 2012；Sarchielli P 等人1992)[17,14,18]。偏头痛患者在偏头痛发作时大脑镁含量降低，并可能存在全身镁缺乏，血清镁水平在一定程度上可能会间接反映偏头痛患者脑细胞外镁浓度的降低[14]。Talebi M等人认为血清镁含量与头痛频率呈显著的线性关系，建议其他类型的头痛患者也测量镁水平[19]。

然而另一些研究表明，血清游离镁是该离子的活性形式，在偏头痛组与非偏头痛组之间无显著差异(P＞0.05)[20]。Talebi M 等人研究还表明，有先兆的偏头痛患者于无先兆偏头痛血镁水平无显著差异[19]。Trauninger 和他的同事总结认为，偏头痛患者血清和尿镁水平与正常人之间没有显著性差异，尽管偏头痛患者的平均血清镁含量较低[21]。

2 镁类药物在偏头痛治疗及预防的研究

治疗偏头痛可分为两大类：包括发作期治疗和预防性治疗。偏头痛发作期治疗目的是快速持续止痛、缓解伴随症状、恢复功能、减少医疗资源浪费。预防性药物治疗可以减少偏头痛频率、严重程度和头痛相关的困扰，也可以提高生活质量、防止慢性偏头痛的发展[22]。使用药物预防偏头痛发作，应取决于偏头痛发作的频率和强度以及它们对生活质量的影响，药物可以减少偏头痛发作的频率，但他们不能完全消除，临床实践指南推荐每月发生4 至8 次以上发作的患者使用预防性药物[23]。由于缺乏普遍有效的治疗方法和对偏头痛病理生理学的不完全了解，使治疗变得困难。研究表明，超过三分之一的患者需要预防性治疗，然而，只有3%到13%的人接受预防性治疗[24]。镁离子缺乏症会对内皮细胞的完整性造成有害的影响，镁离子在预防或治疗血管功能障碍方面可能是有效的[25]。与其它“辅助疗法”，如一些B 受体阻滞剂、抗抑郁类药物和镁类药物一起被列为“可能有效”的治疗方法，加拿大头痛协会还强烈建议在偏头痛预防中使用镁[26]。有研究表明镁作为一种预防偏头痛的药物其临床作用是有效的，偏头痛预防中镁的证据水平被认为是B 级[27]。自20 世纪80 年代末以来，口服镁和静脉镁一直被认为是治疗偏头痛的一种选择[5]。

2.1 硫酸镁

研究表明静脉注射硫酸镁对减轻偏头痛可能是有效的。Baratloo A 等人将被转到急诊科的70 例偏头痛患者分为两组，分别给予60mg 枸橼酸咖啡因和2g 硫酸镁静脉治疗，枸橼酸咖啡因组1 小时后疼痛评分中位数由9.0 降至5.0，2 小时后降至3.0。硫酸镁组1 小时后疼痛评分由8.0 降至2.0，2 小时后降至0.01。静脉注射枸橼酸咖啡因和静脉注射硫酸镁均能显著降低疼痛评分，但硫酸镁组在1 小时候和2 小时后较枸橼酸咖啡因组改善更明显。他们认为在急诊科偏头痛的短期治疗中静脉注射硫酸镁2g 可能优于静脉注射枸橼酸咖啡因60mg[28]。Bigal ME 等人研究认为硫酸镁可以用于治疗有先兆偏头痛的所有症状，或作为辅助治疗无症状偏头痛患者的相关症状[29]。

2.2 枸橼酸镁

Koseoglu E 等人对30 例无先兆的偏头痛患者(20-55 岁、每月偏头痛发作2-5 次)，给予口服枸橼酸镁600mg/d 治疗3个月后，与安慰剂组比较，偏头痛发作频率、严重程度及P1 波幅的前/后比值均明显低于安慰剂组(发作频率P=0.005，发作严重程度P＜0.001，P1 振幅P＜0.05)；镁治疗组患者下外侧额叶、颞下外侧和岛状区皮质血流较治疗前明显增加，而安慰剂治疗后皮质血流量无明显变化，因此他们认为镁是预防无先兆偏头痛的有益药物，可能与血管和神经源性机制有关[30]。

2.3 吡咯烷酮羧酸镁

有研究表明镁类药物对月经偏头痛有效。Facchinetti F等人以20 例月经期偏头痛患者为研究对象，每日服用吡咯烷酮羧酸镁360mg，服用2 个月后，结果表明镁盐是预防月经偏头痛的有效药物，减轻了经前综合症，但在口服治疗期间，血浆镁水平没有明显变化[31]。

2.4 然而，一项Meta 分析未能证明静脉镁对减轻成人急性偏头痛患者头痛症状有益处，并且会引起不良反应和副作用[32]。

3 总结

偏头痛是致残性疾病，影响到各个年龄阶段的人，目前尚无最佳的治疗方案。总体来说，镁离子可能通过NMDA 受体、钙离子通道、谷氨酸、皮层扩散去极化、5-羟色胺等在介导偏头痛的发作，镁缺乏可能使偏头痛易感性增加，但偏头痛患者血液中镁离子浓度是否降低，近年来国内外研究结论不完全一致。目前尚未见到有关中高海拔地区偏头痛与镁相关性研究的报道，由于中高海拔地区特殊的地理环境，人们在生活习惯、饮食结构及文化等方面上存在差异，因此探讨中高海拔地区偏头痛患者与血镁之间的相关性，可为中高海拔地区偏头痛发病机制作进一步的讨论。