非酒精性脂肪肝与2 型糖尿病研究进展

李娜，赵成玉

(1.青海大学，青海 西宁；2. 青海大学附属医院，青海 西宁)

0 引言

随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，加之平日缺乏运动，这种生活方式的改变即可造成机体血压、血脂、血糖等各项指标异常或升高，非酒精性脂肪肝的患病率也逐年增高，并且患病人群趋于年轻化，甚至儿童阶段即有发病。非酒精性脂肪肝患病率仅次于病毒性肝炎，成为威胁我国公民健康的第二大疾病[1]。而70%的非酒精性脂肪肝合并有2 型糖尿病，故研究非酒精性脂肪肝与2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)相关发病机制，可更好地预测非酒精性脂肪肝的发病，控制管理好T2DM 患者的血糖，提供治疗依据及新的诊疗思路。

1 非酒精性脂肪肝病流行病学

非酒精性脂肪肝发病与肥胖相关，越来越多患有肥胖症的人群使非酒精性脂肪性肝病患病率大幅上升，据估计，非酒精性脂肪肝存在于20%-30%的成人中[2]。在我国的患病率为15-30%[3]，非酒精性脂肪肝在总人群中的报道从11%到46%不等[4-5]。85%的非酒精性脂肪肝患者中至少有1/3 患者存在代谢风险因素，NAFLD 患者的肥胖率为61%-100%，血脂异常的患病率为27%-67%[6-8]。所以NAFLD 仍然是个全球关注的重要公共卫生问题。

2 非酒精性脂肪肝病与2 型糖尿病

2 型糖尿病是一个具有挑战性的全球公共卫生问题，具有较高的患病率及出现合并症的风险[9-10]。全球2 型糖尿病患病率估计为6.4%，特别是发展中国家未来T2D 的流行率会大幅上升[11]。患有NAFLD 且合并T2D 的患者与T2D 不患有NAFLD 的人相比，往往合并组会拥有更多严重的代谢紊乱，包括内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗，及更严重的血脂异常疾病和较高水平的炎症产物，例如白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)[12-14]。T2D 是NAFLD 患者疾病进展和不良预后的危险因素，NAFLD 和T2D 患者可进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，T2DM 患者合并NASH 占12.2%，在无T2D的人群中NASH 占4.7%，肥胖的T2DM 患者中NASH 占21-40%[15]。因此，T2D 与肥胖被认为是NAFLD 晚期进展为肝纤维化的危险因素，糖尿病的早期预测对疾病预防至关重要。

3 非酒精性脂肪肝与血脂代谢

NAFLD 是由于脂质生成(即脂肪酸摄取和从头脂肪生成)与脂质分解(即线粒体脂肪酸氧化和作为极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒的组成部分)之间的不平衡，甘油三酯在肝细胞的细胞质中积累[16]。由于氧化不足和VLDL 分泌不足，过量的热量摄入导致非酯化脂肪酸从脂肪内脏组织溢出到异位脂肪储存(即肝脏)。外周脂肪组织中的外周脂肪分解，胰岛素抵抗加重，是大多数肝脏脂质的来源，但从头脂肪生成也在NAFLD 的发病机制中起着重要作用[17]。由于各种因素导致肝细胞内甘油三酯及游离脂肪酸合成增加，而游离脂肪酸清除减少，肝细胞内甘油三酯合成与分泌之间失去平衡，最终导致以中性脂肪为主的脂质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肝[18]。

4 非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗

NAFLD 发病机制是复杂的，其中铁一直被认为在NAFLD和胰岛素抵抗的发病机制中起作用。铁作为人体必需微量元素，主要在肝脏中代谢，过量的铁也会在肝脏内堆积，造成肝损伤。研究发现血清铁蛋白水平与患糖尿病的风险呈正相关，提示铁超载可能在糖尿病的恶化中起重要作用。研究发现，铁代谢紊乱的现象存在于多种肝脏疾病中，过量的铁沉积可加速肝纤维化和肝硬化的进程[19]。原发性非酒精性脂肪肝与潜在的胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗加重是大多数肝脏脂质的来源，胰岛素抵抗可促进肝脂质蓄积造成肝损伤。肝内脂肪的积累在肝脏水平上改变胰岛素信号，促进糖异生，然后促进高血糖并增加T2D 的风险[20]。研究表明：JNK1(也称为MAPK8)信号通路可能在胰岛素抵抗和NAFLD 两者的发病机理中起主要作用。JNK1 被血清游离脂肪酸激活，细胞因子(例如TNF)和高脂饮食可引起野生型小鼠体内内质网应激[21-22]。而激活的JNK1 可能诱导胰岛素抵抗，直接通过胰岛素的磷酸化受体底物1 在抑制位点诱导促炎细胞因子直接进入靶细胞中诱导胰岛素抵抗[23-24]。而胰岛素抵抗加剧代谢异常，包括血脂异常和肥胖[25]，从而促进NAFLD 的进展[26]。

5 铁超载与胰岛素抵抗

铁超载(Iron overload)，或者称为铁负荷，是指由于遗传因素或病理条件下铁摄入过多，导致机体出现一系列病理变化，特别是肝、肾损伤，是一种常见的代谢综合征。铁在维持正常生理状态方面起着重要作用，包括氧气的运输和储存，细胞色素和各种金属酶的合成[27]，大约30%的铁以血清铁蛋白和含铁血黄素的形式储存在体内，血清铁蛋白水平反映人体内铁储存状况。血清铁蛋白水平升高是代谢综合征独立的危险因素，有研究表明：IR 可能与升高的铁蛋白有关，以往的研究没有考虑饮食的影响，作为混杂因素，血清铁蛋白水平可能受饮食习惯的影响[28]，大多数饮食中以富含血红素铁的红肉为主，血红素铁为亚铁不经过肠道铁的还原，而直接被小肠吸收，能更容易地被吸收。有研究提示：血红素铁与血清铁蛋白浓度呈正相关[29]。血清铁蛋白与胰岛素抵抗呈正相关，表明铁过载可能是胰岛素抵抗的原因之一。NAFLD 与肝脏铁超载(HIO)相关的临床观察表明，铁诱导的氧化应激可能与NAFLD 的病理有关，肝素是一种抑制十二指肠膳食铁吸收的肝脏激素，在NAFLD 患者中经常观察到肝素表达减少，并被认为是HIO 的原因之一。有动物实验证明，饮食性补铁使小鼠体内肝脏铁和血清Hepcidin 增加了5 倍，空腹血糖值上升了40%，甘油三酯水平增加了3 倍[30]，由内脏脂肪组织基因表达分析表明，富铁饮食上调了铁基因和脂肪因子的表达，从而促进胰岛素抵抗，同时铁超载可能引起氧化应激，ROS(活性氧)的释放和半胱氨酸蛋白酶的激活，可能是胰岛素抵抗的原因[31]。

6 展望

研究非酒精性脂肪肝与2 型糖尿病的相关关系，可为NAFLD 合并T2D 患者提供早期干预手段及治疗方向，但其相关病因及机制较为复杂，因此，我们需要查阅更多文献，开展更多的临床试验来进一步探究。